Повышение энантиомерной чистоты?

[Magic Methyl]

Коллеги, всем доброго вечера!
Есть замещенная тиомочевина с асимметричным центром. HPLC анализ на хиральной колонке показывает
93% содержание индивидуального энантиомера. Так как er драматически падает с каждой стадией (а их
впереди еще много), а для финального продукта нужно получить не менее 99%, возник вопрос, - можно
ли поднять ee простой кристаллизацией? Хотя бы на этой стадии, а то как то все печально..
С уважением.

[ximi]

Простой нет.
Если бы все так было просто то рацематы бы разделяли простой кристаллизацией.
Но насколько мы знаем это не так !

А вот сложной можно. Если это амин к примеру то с оптически активными кислотами типа винной можно разделять.

[ximi]

Есть правда один трюк .... но не факт что сработает.
Если есть пересыщенный раствор вещества и туда внести затравку кристалла нужного нам изомера ....то первым начнет кристаллизацию нужный нам оптический изомер !

[Phobos]

Простая кристаллизация помогает для некоторых веществ, образующих димерные структуры. У вас есть энантиомер R, 97%, и 3% изомера S. Если повезет, димер RR выпадет в осадок, а димер RS останется в растворе. То бишь потеряете 3% нужного изомера вместе с 3% ненужного.
Не знаю, можно ли это свойство предугадать заранее или целенаправленно получить введением каких-либо защитных групп. Помню, на заре шарплессовской эпоксидации и последующих его работ по региоселективному открытию этих эпоксиспиртов, было в его группе замечено, что защита первичного гидроксила в виде пара-нитробензоата позволяет получить повышение ее при простой кристаллизации. Насколько это свойство общее - не знаю

[ximi]

Это скорее исключение !
Для оптической селективности должны быть изначальные условия с неким начальным затравочным оптическим активным центром который потом и направляет процесс по нужному нам руслу.
Или растворитель или катализатор ....или солеобразование с оптитеской ассиметрией изначальной.

[ximi]

Если повезет, димер RR выпадет в осадок, а димер RS останется в растворе.

Тут ключевой момент .. "если повезет". Я бы не стал делать на него ставку.

Нам нужны первичные условия которые бы селективно направляли процесс в нужную нам сторону .....

[Phobos]

Ну теоретически подобные димеры диастереомерны друг другу, и растворимость у них разная. Это свойство, кстати, может и в обратную сторону сработать - если часть RR останется в растворе, а весь RS выпадет.
Наверное, есть спецы, собаку на этом съевшие - которым достаточно посмотреть на структуру, и сказать, какая вспомогательная хиральная составляющая нужна, какой растворитель, какие условия....

[ximi]

Это свойство, кстати, может и в обратную сторону сработать - если часть RR останется в растворе, а весь RS выпадет.

Это не принципиально что выпадает а что остается в растворе .... мы заберем себе то что нам нужно ... вершки или корешки

[Phobos]

Если в р-ре останется 5-10% чистого RR, а оставшийся выпадет вместе со всем RS, то процесс будет сильно нерентабельным и муторным

[ChemNavigator]

...er драматически падает с каждой стадией (а их впереди еще много)

А почему она падает, продукт склонен к рацемизации?

[Magic Methyl]

...er драматически падает с каждой стадией (а их впереди еще много)

А почему она падает, продукт склонен к рацемизации?

К сожалению да...
Стартовое вещество имеет er=99.4:0.6, но по мере синтеза на каждой стадии (а их
около 10), происходит падение примерно на 1-2%, в результате чего к финалу уже
имеем только 93% чистоту...

[Magic Methyl]

Простой нет.
Если бы все так было просто то рацематы бы разделяли простой кристаллизацией.
Но насколько мы знаем это не так !
А вот сложной можно. Если это амин к примеру то с оптически активными кислотами типа
винной можно разделять.

Дело в том, что первая стадия как раз разделение рацемической карбоновой кислоты.
Потом мы ее запускаем в процесс, и по мере синтеза чистота (энантиомерная) падает.
Если придется финальный продукт еще раз подвергать кристаллизации с оптически
активным веществом даже не знаю...имеет ли смысл такой синтез

[Magic Methyl]

Есть правда один трюк .... но не факт что сработает.
Если есть пересыщенный раствор вещества и туда внести затравку кристалла нужного нам изомера ....то первым начнет кристаллизацию нужный нам оптический изомер !

Да, спасибо, слышал о таком. Но затравки чистой тиомочевины нет, и даже не знаю как ее сделать,
она то не образует вроде солей с органическими кислотами?

[Magic Methyl]

Простая кристаллизация помогает для некоторых веществ, образующих димерные структуры. У вас есть энантиомер R, 97%, и 3% изомера S. Если повезет, димер RR выпадет в осадок, а димер RS останется в растворе. То бишь потеряете 3% нужного изомера вместе с 3% ненужного.
Не знаю, можно ли это свойство предугадать заранее или целенаправленно получить введением каких-либо защитных групп. Помню, на заре шарплессовской эпоксидации и последующих его работ по региоселективному открытию этих эпоксиспиртов, было в его группе замечено, что защита первичного гидроксила в виде пара-нитробензоата позволяет получить повышение ее при простой кристаллизации. Насколько это свойство общее - не знаю

Возможно сработает, - тиомочевины наверное образуют димеры?

[Phobos]

Не знаю. Это такая область, где нужен узконаправленный спец, знающий в какой руке держать бубен.

[Гесс]

если на каждой стадии проходит падение энантиомерной чистоты то даже почистившись на предпоследней стадии - 99 на последней не получите.
Может легче (если расходники не слишком дороги) тащить рацемат до последней стадии и потом делить конечный продукт?

[iborohim]

А что за производное оптически активной кислоты, что так рацемизируется? Эфир? Производное аминокислоты(пептид)? Может перевести во что нибудь, менее рацемизирующееся?

[kika]

Есть замещенная тиомочевина с асимметричным центром. HPLC анализ на хиральной колонке показывает
93% содержание индивидуального энантиомера. Так как er драматически падает с каждой стадией (а их
впереди еще много), а для финального продукта нужно получить не менее 99%, возник вопрос, - можно
ли поднять ee простой кристаллизацией? Хотя бы на этой стадии, а то как то все печально..

Нам помог силикагель, не кристаллизация, причем чистота была хуже, чем у Вас.

[Magic Methyl]

если на каждой стадии проходит падение энантиомерной чистоты то даже почистившись на предпоследней стадии - 99 на последней не получите.
Может легче (если расходники не слишком дороги) тащить рацемат до последней стадии и потом делить конечный продукт?

К сожалению итоговый рацемат можно поделит только с очень низким выходом (пробовали, около 30%),
а самое главное - ненужный энантиомер не рацемизуется обратно до рацемата...только выбрасывать...
А вот стартовое вещество можно после разделения и отделения нужного энантиомера рециклить.

[Magic Methyl]

если на каждой стадии проходит падение энантиомерной чистоты то даже почистившись на предпоследней стадии - 99 на последней не получите.

Дело в том, что есть шанс что на последней стадии заметной рацемизации не будет