2-nitro-phenethyl alcohol

[Phobos]

2-nitro-phenethyl.jpg

Наткнулся вот на такой способ приготовления сабжа из 2-нитротолуола. Формальдегид, ДМСО-вода, основание (KOH итд). И вот этого якобы хватает, чтоб депротонировать метильную группу и прореагировать с формалином. Подобную реакцию не проводят в безводной среде с каким-нибудь основанием типа ЛДА или терт-бутоксида, условия только такие. Всегда фигурирует ДМСО - значит ли это, что как-то участвует в реакции димзиловый карбанион? Для пара-нитротолуола такой реакции нет. Видимо, дело не в кислотности, а в ortho-assisted механизме со стороны нитрогруппы...
Расскажите, что это за реакция.

[ChemNavigator]

Похожие реакции используют в синтезе индола (причём достаточно давно), см. напр.
https://en.wikipedia.org/wiki/Reissert_indole_synthesis
https://en.wikipedia.org/wiki/Leimgrube ... _synthesis

В Вашем примере ДМСО используется скорее всего просто для усиления основности NaOH (polar aptotic solvent), и для гомогенизации.
И кстати, я где-то видел аналогичные реакции и для пара-изомера нитротолуола.

[Phobos]

Ну да, и сам спирт тоже там используется.

[Jokermaniak]

Предполагаю, что там образуется этакая о-хиноидная аци-форма, стабилизирующая анион. Если так, то и для п-изомера тоже должно работать. Димзилий там вряд ли в деле, т.к. с TBAOH он не должен образовываться.

[Phobos]

Ну вот для пара-изомера такой реакции нет, хотя соответствующий продукт известен и продается.
Нужна основность - зачем тогда вода вместе с ДМСО? Причем есть вариант реакции не с формалином, а с триоксаном, и тоже берут ДМСО с водой как р-ритель.

[iborohim]

Нитротолуолы достаточно кислые (pKa около 20 или 25, здесь https://organicchemistrydata.org/hansre ... urces/pka/ пишут что pKa п-нитротолуола 20 хотя некоторые цифры в таблице выглядят неправдоподобно) , видел еще патент по конденсации о- и п- нитротолуола с альдегидами в присутствии гетерофазных оснований, а так же статью или патент по карбоксилированию о-нитротолуола в присутствии (вроде) фенолята щелочного металла.
Для пара-нитротолуола нашелся пример конденсации https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jo01261a074 , пишут "Base-catalyzed condensation reactions of p-nitrotoluene are complicated by the facile oxidation and dimerization of the p-nitrotoluene carbanion. Despite the unpromising past performance of the p-nitrotoluene carbanion in condensation reactions", даны ссылки.
Возможно электронная плотность мало представлена в п-положении, но мне кажется с формальдегидом кодненсация возможна, может идет полиалкилирование(а в случае о-нитротолуола оно не идет по стерическим причинам).
Что касается использования ДМСО, возможно его используют для повышения основности щелочи(хотя в присутствии воды вряд ли) или для более низкой сольватации нитрогруппы в анионе что приводит к повышению электронной плотности на углеродах.

[Jokermaniak]

Я думаю что ДМСО используют чтоб исходник растворялся.

[Phobos]

Я тоже так думал, но...
1. На более-менее больших и средних загрузках это сильно усложняет обработку. Разбавлять большим количеством воды, экстрагировать, отмывать опять водой остатки ДМСО из органики....
2. Есть гораздо более инертные, удобные и летучие растворители типа диоксана или диглима. Но никого, кроме ДМСО, в таких реакциях я поиском не нахожу. Причем в паре случаев была смесь вода-метанол, и все равно в ней был ДМСО.

[iborohim]

Еще ДМФ использовался (в статье про конденсацию п-нитротолуола с диметоксибензальдегидом). Похоже вообще диполярные апротонные растворители способствуют реакции "That highly polar aprotic solvents can greatly assist a variety of anionic processes has been abundantly demonstrated in recent years [2,6]. Therefore, the condensation of p-nitrotoluene with aromatic aldehydes in dipolar aprotic solvent systems was investigated."

[ChemNavigator]

А у меня вопрос - зачем в первой реакции нужна вода, почему бы не взять чистый ДСМО (или ДМФ)? И ещё - почему в этой реакции формальдегид не вступает в реакцию Каниццарро? Ведь она по идее будет протекать очень быстро (быстрее чем целевая реакция) и переводить NaOH в малоактивный формиат.

[ChemNavigator]

Кстати, вот ещё статья: https://prepchem.com/2-o-nitrophenyl-ethanol/
Там вместо ДМСО берут ДМФ, и NaOH заменён на KOH.

[Nickolas]

А у меня вопрос - зачем в первой реакции нужна вода, почему бы не взять чистый ДСМО (или ДМФ)?

Щелочь только частично растворима в ДМСО, поэтому нужна вода.

Кстати, вот ещё статья:

Это вроде патент. Смешивать ДМФ и щелочь так себе идея. То, что там написано - это просто генератор газообразного диметиламина

[Phobos]

Я бы поостерегся сыпать KOH в DMF...а потом эту взвесь надо как-то постепенно добавлять к субстрату...а потом греть ровно три минуты, и как ее потом быстро охладить? И почему, если конверция неполная, не попытаться добить реакцию до конца? Просто какой-то пример, как не надо работать...

[ChemNavigator]

Тогда почему в вышеупомянутой статье (.../10.1021/jo01261a074 ) тоже берут NaOH в ДМФ?

[Nickolas]

«Information has been published that a combination of dimethylformamide with sodium hydroxide represents a great risk of a reaction with uncontrolled exothermal course, especially if the reaction is conducted in a larger scale or if the reaction is heated» (*).
(*) K. Kaminska, I. Cerna (Zentiva, K.S.), "Process for the preparation of ceritinib using "in situ" prepared 5-methyl-2-(1 -methylethoxy)-4-(4-piperidinyl)-benzenamine monohydrochloride (1 :1 ) as an intermediate", WO 2017/041771 A1, 16 March 2017; apud: Buckley, J Chem Eng News, 1982, 60(28), 5; De Wall, G. Chem. Eng. News, 1982, 60(37), 5.

[Phobos]

Я вот сейчас вспомнил, при синтезе ферроцена для депротонации циклопентадиена используют толченую щелочь (не помню, KOH или NaOH) в диметоксиэтане. И в практикуме было утверждение, что хеляция двух кислородов на катион повышает основность. А р-р FeCl2 добавляли в ДМСО. И никакой воды там не было.
Видимо, тут основность играет не самую важную роль.

[iborohim]

Вроде NaH/ДМФ тоже опасная смесь но ее иногда используют. При нагревании с NaOH в ДМФ нашлась статья https://pubs.rsc.org/en/content/article ... c9qo00842j#!

[Nickolas]

При нагревании с NaOH в ДМФ нашлась статья https://pubs.rsc.org/en/content/article ... c9qo00842j#!

Из этой статьи:

We believe that the present reaction also relies on the hydrolysis of DMF with aqueous NaOH to generate HCOONa which serves as the
reductant. As expected, when 1aa was treated directly with HCOONa in DMF or DMSO for 18 h, 2aa was obtained in 95% and 94% yields, respectively (Scheme 3B)

[Nickolas]

Вроде NaH/ДМФ тоже опасная смесь но ее иногда используют.

Я тоже часто использую гидрид натрия в ДМФ. При охлаждении до нуля все нормально работает, но одно дело небольшая загрузка, а совсем другое когда сотни грамм и больше.

[Jokermaniak]

Я тоже так думал, но...
1. На более-менее больших и средних загрузках это сильно усложняет обработку. Разбавлять большим количеством воды, экстрагировать, отмывать опять водой остатки ДМСО из органики....
2. Есть гораздо более инертные, удобные и летучие растворители типа диоксана или диглима. Но никого, кроме ДМСО, в таких реакциях я поиском не нахожу. Причем в паре случаев была смесь вода-метанол, и все равно в ней был ДМСО.

Растворяющая способность смеси вода-ДМСО намного выше, чем вода-диоксан. Т.е. с ДМСО в итоге расход и объем р.см. сильно меньше выйдет.