6-метилникотин из никотина

[sytnikm]

Доброго времени суток! Уважаемые коллеги, интересует простой метод получения S-6-метилникотина из S-никотина. В перспективе ожидают синтезы в килограммовых количествах. Поэтому методика должна быть максимально простой. Поделитесь пожалуйста если есть таковой опыт. Заранее благодарю за конструктивный совет.

[Андрей_Иванович]

Чего-то превращение не выглядит "максимально простым", особенно в контексте килограммовых синтезов. Почему вы решили что такой переход (из никотина в 6-метилникотин) это лучший способ синтеза требуемого продукта?

[maks]

Утопия , да и вообще непонятно как он синтезируется , сделайте запрос в литературе ,поделитесь находками

[ChemNavigator]

Пиридин можно N-метилировать по азоту, и известны реакции при которых полученный N-метилпиридиний изомеризуется в 2-метил-пиидин. Можно ли то же самое провернуть с никотином - большой вопрос.

[ximi]

Уважаемые коллеги, интересует простой метод получения S-6-метилникотина из S-никотина.

А почему вы решили что такой метод существует ?

[sytnikm]

Чего-то превращение не выглядит "максимально простым", особенно в контексте килограммовых синтезов. Почему вы решили что такой переход (из никотина в 6-метилникотин) это лучший способ синтеза требуемого продукта?

Так сфорулирована задача. В общем решение уже найдено. Правда чистота, которой добился пока составляет 98.5%. проблемой остается отделить от целевого вещества непрореагировавший никотин и минорные изомеры.

[sytnikm]

Пиридин можно N-метилировать по азоту, и известны реакции при которых полученный N-метилпиридиний изомеризуется в 2-метил-пиидин. Можно ли то же самое провернуть с никотином - большой вопрос.

да, существует такая реакция(по-моему даже именная).Проблемой является возможность образования изомеров. В моей задаче это недопустимо.

[Андрей_Иванович]

Чего-то превращение не выглядит "максимально простым", особенно в контексте килограммовых синтезов. Почему вы решили что такой переход (из никотина в 6-метилникотин) это лучший способ синтеза требуемого продукта?

Так сфорулирована задача. В общем решение уже найдено. Правда чистота, которой добился пока составляет 98.5%. проблемой остается отделить от целевого вещества непрореагировавший никотин и минорные изомеры.

А, тогда здорово! Был неправ. Просто в литературе один пример такого метилирования никотина нашёл, в статье говорили об образовании всех трёх изомеров, но хоть нужного и был избыток, но общий выход был невысок. Поэтому подумал, что такой переход не лучший для препаративного получения.

[Phobos]

Анионное металлирование с сильными основаниями - это само по себе не особо хорошее решение для килограммового процесса, дороговато выйдет.
Посмотрел СФ, там китайцы берут соответствующую метил-никотиновую кислоту, собирают на карбоксиле рацемический гетероцикл, потом делят оптические изомеры, и видимо, потом делают рацемизацию нежелательного энантиомера. Если так приходится извращаться, то вряд ли есть хорошее решение. Может сперва перевести в пиридин-оксид, это вроде должно облегчать электрофильное замещение во 2-м и 6-м положениях, а второе у нас более затруднено стерически.

[sytnikm]

Анионное металлирование с сильными основаниями - это само по себе не особо хорошее решение для килограммового процесса, дороговато выйдет.
Посмотрел СФ, там китайцы берут соответствующую метил-никотиновую кислоту, собирают на карбоксиле рацемический гетероцикл, потом делят оптические изомеры, и видимо, потом делают рацемизацию нежелательного энантиомера. Если так приходится извращаться, то вряд ли есть хорошее решение. Может сперва перевести в пиридин-оксид, это вроде должно облегчать электрофильное замещение во 2-м и 6-м положениях, а второе у нас более затруднено стерически.

Согласен, что разделение изомеров - хлопотное занятие. Тем более рацемизация в присутствии сильного основания на примере метилникотина весьма сомнительна. метил будет активный в пиридиновом цикле. Кстати о китайцах! фирма купила в китае образец 6-метилникотина, который не содержит изомеров, однако содержит примесь никотина (0,5%). Откуда вывод, что так было сделано из никотина

[Phobos]

У китайцев есть патент и статья, про синтез 6-замещенных производных никотина из 3,6-дибромопиридина. металляция с BuLi идет селективно в 3-е положение, туда цепляется прекурсор никотинового цикла. Там ключевой этап это получение 5-членного имина, который проходит энантиоселективное гидрирование. А оставшийся в 6-м положении бром можно дальше функционализировать во что угодно. Вот если при его металляции происходит частичный гидролиз карбаниона, тоже можно получить примесь никотина.
CN104341390 A
Journal of the American Chemical Society (2015), 137(1), 90-93

На получение 6-бромида вообще довольно много ссылок. Если его можно потом как-то экономически выгодно перевести в метил, это могло бы быть неплохим способом. Вот тут например - работают с довольно простыми реагентами:
A method of producing a 6-substituted (S)-nicotine derivative I (R = (un)substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, amido, amino, optionally coupled to a carrier protein) were prepared via II (A = cationic radical of an organic nitrogen base, Y represents an anion formed by an electrophilic compound) was achieved.
WO2001070730

И еще это гляньте, они ссылаются на работы Seeman из 80-х, но вроде как получают чистые вещества:
Synthesis, receptor binding and QSAR studies on 6-substituted nicotine derivatives as cholinergic ligands
By: Dukat, Malgorzata; et al, European Journal of Medicinal Chemistry (1999), 34(1), 31-40

[sytnikm]

У китайцев есть патент и статья, про синтез 6-замещенных производных никотина из 3,6-дибромопиридина. металляция с BuLi идет селективно в 3-е положение, туда цепляется прекурсор никотинового цикла. Там ключевой этап это получение 5-членного имина, который проходит энантиоселективное гидрирование. А оставшийся в 6-м положении бром можно дальше функционализировать во что угодно. Вот если при его металляции происходит частичный гидролиз карбаниона, тоже можно получить примесь никотина.
CN104341390 A
Journal of the American Chemical Society (2015), 137(1), 90-93

На получение 6-бромида вообще довольно много ссылок. Если его можно потом как-то экономически выгодно перевести в метил, это могло бы быть неплохим способом. Вот тут например - работают с довольно простыми реагентами:
A method of producing a 6-substituted (S)-nicotine derivative I (R = (un)substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, amido, amino, optionally coupled to a carrier protein) were prepared via II (A = cationic radical of an organic nitrogen base, Y represents an anion formed by an electrophilic compound) was achieved.
WO2001070730

И еще это гляньте, они ссылаются на работы Seeman из 80-х, но вроде как получают чистые вещества:
Synthesis, receptor binding and QSAR studies on 6-substituted nicotine derivatives as cholinergic ligands
By: Dukat, Malgorzata; et al, European Journal of Medicinal Chemistry (1999), 34(1), 31-40

Seeman, Dukat и китайцев изучил. А за этот патент WO2001070730 БОЛЬШОЕ СПАСИБО, Коллега!

[pirazol]

1.pdf

Коллега sytnikm вот Вам ещё до кучи .

[iborohim]

Может бред, а реакция аналогичная Чичибабина не пойдет с анионом алкилацетата(крайне маловероятно, но может катализировать чем нибудь можно), правда к акцептору гидрида может присоединяться сам алкилацетат. Тогда кислоту можно отделить от никотина.