Защита фенола в присутствии кислых NH

[Phobos]

Как можно защитить фенол эфирной группой (MeO, EtO) в присутствии более кислых NH протонов гетероциклов типа бензимидазола и тд?
Меервайн, триалкоксиформат? Какие идеи?

[Semenych]

Первое что пришло в голову, на азот Boc, потом алкилировать фенол?

[Phobos]

Не, мне хочется в один этап селективно.

[Phobos]

Нет, это даже не защиты, а конечные продукты алкиляции. Метил, этил, изобутил.

[Андрей_Иванович]

Разве NH бензимидазола более кислый чем OH фенола? Или имелась ввиду повышенная нуклеофильность бензимидазольного азота? А побочный продукт алкилирования по азоту (ненужный фенол) нельзя щёлочью отмыть? Или исходник дорогой и его терять совсем не хочется?

[Phobos]

Бензимидазол взят как пример, меня интереует реакция в общем виде, и именно случаи, когда NH кислее протона.

[ChemNavigator]

Бензимидазол взят как пример, меня интереует реакция в общем виде, и именно случаи, когда NH кислее протона.

А насколько сильно отличается их кислотность? Если разница значительная, то один из способов м.б. таким.

Добавляют 2 экв. сильного основания типа ЛДА, и ионизируют обе группы. При этом тот центр, который изначально был более кислым, после снятия протона становится менее основным. Затем добавляют 1 экв. алкилирующего агента, который реагирует с более основным центром.

[Phobos]

Дианион - это не общая стратегия. С карбанионами обычно работает, а тут - хз. Селективность тут определяется не основностью, а нуклеофильностью, а это функция нескольких переменных. Думаю, много будет зависеть от стерических факторов. А мне бы хотелось метод, не зависящий от деталей строения.

[ChemNavigator]

А какая разница? К карбанионам можно применить те же самые сомнения (насчёт основности/нуклеофильности и стер. факторов).
Т.е. менее кислый протон снимается последним, а первым алкилируется более нуклеофильный центр.

[Jokermaniak]

У меня была задача по алкилированию о-аминофенола. Там всё решалось просто втупую алкилированием с 1 экв основания, но там азот не особо кислый.

Мне видится решения настолько общего, как вы хотите, нет. Нет алкилятора, который с гарантией предпочтет кислород азоту. Равно как и наоборот. Если NH сильно кислее чем OH, он явно менее нуклеофильный. Но это если сильно кислее. Иначе сильно роляет стерика и ЖМКО. В целом я бы предположил, что азот мягче, но это зависит от структуры. Можно попробовать закрыть азот in situ каким-нибудь нитрофильным металлом, но это расширяет диапазон возможных направлений поиска за пределы разумного.

[Phobos]

Имхо, наиболее общее решение - когда это возможно, перевести азот в соль с сильной кислотой, а кислород защищать триалкилортоформатом.