Мониторинг реакций депротонирования

[Magic Methyl]

Коллеги, всем доброго вечера!
Выношу на обсуждение глубокоуважаемой публики другой аспект альфа-алкилирования эфиров и нитрилов -
Существуют ли методы, позволяющие контролировать полноту депротонирования/образования анионов в альфа-положении к электроноакцепторным группам типа нитрилов или сложных эфиров под действием оснований типа
LDA или гидридов щелочных металлов?
Смотрю методики алкилирования анионов получаемых под действием различных оснований на нитрилы (схема
во вложении) - кто то добавляет при -78 основание, держит час, кто то добавляет при -10, и держит час, кто то
вообще через 10 мин добавляет уже алкилгалогенид (на более менее схожих мольных загрузках). Но совсем не
ясно, как установить время через которое "уже можно" добавлять алкил/бензилгалогенид: HPLC тут не работает,
ЯМР тоже, - некоторые анионы не устойчивы...

[Magic Methyl]

.

[Magic Methyl]

Возможно гашение ли гашение аликвоты какими либо высокореактивными реагентами? Что бы можно было установить степень конверсии потом обычными методами?
Дело в том, что я хотел бы провести данное превращение в потоке, но если вещество медленно депротонируется,
медленно алкилируется, то это только реактор периодического действия. А проверять конверсию по выходу продукта
как мне кажется - не корректно, потому что депротонирование могло пройти количественно за несколько секунд, а
алкилирование осложниться конденсацией или элиминированием, что соответственно снизит выход.
С уважением.

[ximi]

Дело в том, что я хотел бы провести данное превращение в потоке, но если вещество медленно депротонируется,
медленно алкилируется, то это только реактор периодического действия.

Все верно !
CH кислоты это "псевдокислоты" а они очень медленно депротонируются. Счет идет на десятки минут минимум.
Поэтому только реактор периодического действия.

[Phobos]

D2O + NMR

[Magic Methyl]

D2O + NMR

Отличный вариант, спасибо, забыл про него. Но у меня ЯМР не под рукой, а хотелось бы
что то то типа дериватизации/"фиксации" аниона для HPLC или GC анализа...

[Magic Methyl]

Дело в том, что я хотел бы провести данное превращение в потоке, но если вещество медленно депротонируется,
медленно алкилируется, то это только реактор периодического действия.

Все верно !
CH кислоты это "псевдокислоты" а они очень медленно депротонируются. Счет идет на десятки минут минимум.
Поэтому только реактор периодического действия.

Коллега Ximi, благодарю за ответ! А может быть знаете какие ни будь книги или статьи посвященные данному
вопросу?
Этот процесс нужно будет делать на несколько кг, мне бы еще основание не дорогое и простое подобрать..

[ximi]

Этот процесс нужно будет делать на несколько кг, мне бы еще основание не дорогое и простое подобрать..

Дешевле межфазного катализа ничего не будет.

[ChemNavigator]

Существуют ли методы, позволяющие контролировать полноту депротонирования/образования анионов в альфа-положении к электроноакцепторным группам типа нитрилов или сложных эфиров под действием оснований типа LDA или гидридов щелочных металлов?

Если в кач-ве основания берется NaH, то можно например измерить объем выделившегося водорода.

[ximi]

Коллега Ximi, благодарю за ответ! А может быть знаете какие ни будь книги или статьи посвященные данному
вопросу?

https://www.uspkhim.ru/RCR3145pdf

https://spravochnick.ru/himiya/kisloty_ ... y677248649

[ximi]

мне бы еще основание не дорогое и простое подобрать..

по соотношению суперосновность /цена.

Оптимально будет третбутилат калия в растворе ДМСО или ДМФА.

Все остальное или сильно дороже или не такая сильная основность + заморочки с сильным охлаждением.

Еще дешевле изопропилат натрия в растворе ДМСО или ДМФА.

Все эти гидриды натрия ОЧЕНЬ пирофорны. В больших загрузках это реально бомба.

[Polychemist]

Мне кажется, если что-то происходит рядом с ароматикой, должен меняться УФ-спектр и люминесценция (если она есть).

[ximi]

А проверять конверсию по выходу продукта
как мне кажется - не корректно, потому что депротонирование могло пройти количественно за несколько секунд,

кажется.

во первых за несколько секунд точно не пройдет ! Там счет идет на минуты - десятки минут.

Что мешает сделать 3-4 замеса.

1. Депротонируем 1 мин и в реакцию.
2. Депротонируем 10 мин и в реакцию.
2. Депротонируем 30 мин и в реакцию.

А после смотрим выходы.

[tixmir]

А кто сказал, что после добавления алкилгалогенида депротонирование останавливается?
Имхо, вам нужно определиться, что вы хотите. Если оптимизировать выход продукта для технологии, то и мониторить реакцию нужно по выходу продукта, и не важно как она там идет.
А если вы хотите уйти в теорию, и смотреть сколько в рм плавает депротонированных молекул сн кислоты, то гасите все тяжелой водой, она будет фиксировать вам картину в момент времени.

[Phobos]

Тут надо еще отметить, что надо сортировать процедуры по релевантности. Если нужно было приготовить десяток пробных веществ по 100 мг и потом их протестировать на мышах, то синтетическая часть для такой исследовательской группы интереса не представляет. Они нередко пишут общую процедуру для всех субстратов-реагентов -загрузили, охладили, добавили реагент, через пару часов разборка, на следующий день колонна на силике, чтоб успеть до конца дня. И наважно, что выход 40%, а если б оставили реакцию на ночь, то получили бы 75%, все равно чистить на колонке. Если этот синтез часть длинного total synthesis, то эта стадия тоже не представляет интереса для публикации, и оптимизации ждать не приходится. В таких статьях некую оптимизацию можно ожидать для новаторских методов или ключевых стадий.
Статьи, посвященные именно наработке условий в лабе для последующего перехода к масштабированию есть.. Основную массу толковых статей я видел в organic process research & development, есть еще вроде journal of advanced manufacturing processes, ну и в сайфандере иногда можно посмотреть, что процесс проверен на кг загрузке, или есть теги scaale up, optimization, production и т.д.

[Jokermaniak]

Депротонирование сложных эфиров прекрасно видно по УФ, я так делал. Но сработает это, понятное дело, только в высокопрозрачных растворителях - алканах, эфирах, спиртах, ацетонитриле. Хотя для дикарбонильных или арилкарбонильных проще - у их анионов поглощение часто аж в видимую область залезает. А вот с нитрилами не уверен, не пробовал. У них в целом более коротковолновое поглощение, не факт что поглощение аниона вылезет в окно прозрачности растворителя.

С D2O на ЯМР тоже можно попробовать, хотя ИМХО там будут проблемки с перераспределением метки из-за енолизации. Ну, и вдобавок ЯМР все-таки относительно медленный метод, полноценную кинетику в диапазоне минут на нем не построить. УФ на несколько порядков быстрее.

[Jokermaniak]

измерить объем выделившегося водорода.

Это само по себе не так просто на небольших количествах.

[Phobos]

ДМСО и ДМФ - так себе растворители с точки зрения цены, регенерации и объема отходов - если обработка предусматривает лишь разбавление водой, экстракцию и водная фаза просо выбрасывается. Иногда еще их остатки из продукта не удалить.
Если по основности хватает метоксида в метаноле, то это хорошая возможность. В конце реакции чуть подкислить до нейтральности, отогнать метанол по максимуму (он сухой и можно использовать в следующей порции), потом уже добавить воду и р-ритель для экстракции субстрата. С водой нет азеотропа, из нее тоже можно отогнать (но он уже мокрый). Если экстракция с толуолом, то из него потом тоже можно выгнать метанол и разделить оба растворителя.

[Allex']

Степень депротонирования субстрата не всегда напрямую связана с выходом продукта алкилирования. Особенно, если анион неустойчив. Если само алкилирование идёт без проблем, то для реакции достаточно присутствия и нескольких процентов депротонированого субстрата. А для неустойчивых анионов это даже желательно.
Что касается скорости депротонирования СН-кислот - обычно это вопрос к растворителю, а не к реагентам. Например, в диоксане NaOH с HCl могут долго не реагировать даже в присутствии следов воды. Поэтому, с точки зрения скорости депротонирования, трет-бутилат калия в ДМСО - это правильный выбор. Если для депротонирования субстрата этой основности будет достаточно, то ждать 1 час точно не нужно, достаточно нескольких минут.

[Phobos]

Это от алкилирующего реагента зависит. С каким-нибудь бензилбромидом можно и терт-бутиловй эфир получить.
Хорошо бы работать в системе, где основание нерастворимо, а анион - да. Тогда конверсию депротонирования можно отследить визуально.