Защита PhCH2OH в присутствии PhOH

[Cezar]

Задача следующая, в компаунде есть две фенольных функции и одна бензильная, других функциональных групп нет. Нужно защитить бензильную группу селективно, причем сниматься защита потом должна в максимально мягких условиях (окислители исключены). Выдерживать должна действие оснований (третичные амины).

Есть какие-нибудь идеи?

[Serty]

Насчет селективности - я встречал, что бензильную CH2OH можно превратить в простой эфир просто в кислых условиях, но там был метанол. Это когда Протончегу, что-то смотрел - у него был сходный набор функциональных групп Но какой взять спирт надо еще подумать.
-----
Еще можно попробовать посадить Tr - его часто сажают на первичные спирты в присутствии вторичных.

[horks]

Может, превратить его в сложный эфир, погрев с карбоновой к-той в кислой среде. Фенолы в р. этерификации не вступают.

[Cezar]

На самом деле, идеальным было бы, если бы на бензиле оказалась силильная защита, она выдержит все, что надо, и она очень мягко снимается.

Снятие защиты будет происходит, когда в молекуле уже будет две фосфинитные функции, а они очень чувствительны к кислороду, поэтому гидролиз хотелось бы исключить.

[Serty]

Попробуй TIPS(iPr3Si) - из-за объема она должна предпочтительно садится по спирту. Или что-нибудь аналогичное.

[Cezar]

Попробовать - это хорошо, но это надо закупить, соответсвенно диметилтретбутилсилил я уже заказал, про триизопропил думаю.

На самом деле, я уже видел в каком-то тотал-синтезе как жонглировали защитными группами на разных спиртах, но в упор не помню в каком. Думаю, эта задача (защита первичного в присутствии фенола) тыщу раз рещена, потому и решил спросить, может кто видел, помнит?

[Serty]

А они у тебя далеко друг от друга?
--------
Если в орто, то похоже можно обойтись и tBuMe2Si. ССылки:
Haba, Keren; Popkov, Mikhail; Shamis, Marina; Lerner, Richard A.; Barbas, Carlos F.; Shabat, Doron; ACIEF5; Angew. Chem. Int. Ed.; EN; 44; 5; 2005; 717 - 720
Sun, Pi; Wang, Guang Xing; Furuta, Kyoji; Suzuki, Masaaki; BMCLE8; Bioorg. Med. Chem. Lett.; EN; 16; 9; 2006; 2433 - 2436.
Naganawa, Atsushi; Saito, Tetsuji; Nagao, Yuuki; Egashira, Hiromu; Iwahashi, Maki; Kambe, Tohru; Koketsu, Masatoshi; Yamamoto, Hiroshi; Kobayashi, Michiyoshi; Maruyama, Takayuki; Ohuchida, Shuichi; et al.; BMECEP; Bioorg. Med. Chem.; EN; 14; 16; 2006; 5562 - 5577.
Amir, Roey J.; Danieli, Eyal; Shabat, Doron; CEUJED; Chem. Europ. J.; EN; 13; 3; 2007; 812 - 821.

Самих работ не видел, но судя по БШ ставили как обычно TBDMSCl, imidazole/DMF, без изысков.

[sidhar]

На самом деле, я уже видел в каком-то тотал-синтезе как жонглировали защитными группами на разных спиртах, но в упор не помню в каком. Думаю, эта задача (защита первичного в присутствии фенола) тыщу раз рещена, потому и решил спросить, может кто видел, помнит?

И я так думаю. Неужто в гринвутсе ничего нет на эту тему?

[Cezar]

Да че я в самом деле - 3,5-дигидроксибензиловый спирт. Гринвудса щас как раз штудирую.

[IB]

Задача следующая, в компаунде есть две фенольных функции и одна бензильная, других функциональных групп нет. Нужно защитить бензильную группу селективно, причем сниматься защита потом должна в максимально мягких условиях (окислители исключены). Выдерживать должна действие оснований (третичные амины).

Есть какие-нибудь идеи?

Метод конечно не ахти, и может я неправ (сильно не бейте), но логично было бы так:

1. THP (два эквивалента для защиты фенолов; последние должны сами с фенолами прореагировать, если нет - медленно добавлять по капелькам очень разбавленный р-р TsOH).
2. Потом TBDMSCl / Base (или то, что советует Serty) - можно без выделения в-а {добавил позже : конечно гораздо лучше tBuPh2SiCl, или еще более кучерявое - они сидят уже гораздо лучше THP} .
3. Снять THP в разбавленной уксусной (pH в районе 2-3 - это надо посмотреть точно).
----
x. Ну и как обычно, после основных стадий снять TBDMS NH4F / MeOH.

[Serty]

Да че я в самом деле - 3,5-дигидроксибензиловый спирт. Гринвудса щас как раз штудирую.

Да на этом этапе шифроваться еще рано
Есть одна ссылка с tBuPh2Si-защитой - 97% в присутствии имидазола( 1eq TBDPSCl, 6eq!! imidazole 10min в чем не указано): Baenteli, Rolf; Ernst, Beat; TELEAY; Tetrahedron Lett.; EN; 38; 23; 1997; 4059-4062. Но методики там нет.

Наверное стоит попробовать и с уже заказанным TBDMSCl, может и получится.

[pH<7]

Без гидролиза хз, а то можно всё проацилировать и селективно снять фенольные ацетаты бикарбонатом натрия или ацетатом аммония [Tetrahedron 2003 59 1049-1054]. Силиловые эфиры тоже не в абсолютно безводных условиях снимаются.

Что потом будет происходить со спиртовой группой?

[IB]

Без гидролиза хз, а то можно всё проацилировать и селективно снять фенольные ацетаты бикарбонатом натрия или ацетатом аммония [Tetrahedron 2003 59 1049-1054].

Ацетильная защита слабенькая.

Силиловые эфиры тоже не в абсолютно безводных условиях снимаются.

Насколько я знаю вполне могут сниматься в безводных спиртовых, хотя конечно присутствие воды только помогает.

[Schlenk]

1. MOM-Cl, Adogen
2. TBDMS-Cl

J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 4522-4524
exchange

[Cezar]

Что потом будет происходить со спиртовой группой?

Ее потом надо будет пришить на макромолекулу и как это сделать, в принципе, ясно.

1. MOM-Cl, Adogen
2. TBDMS-Cl

Круто, а как снять МОМ, не затронут силил? По моему, последний легче слетает, как наоборот понятно. А мне фенольная функция раньше бензильной нужна.

Без гидролиза хз, а то можно всё проацилировать и селективно снять фенольные ацетаты бикарбонатом натрия или ацетатом аммония .

Надо подумать, в принципе, мне страшна не столь вода, сколько кислород. Ну дегазирую, посмотрим, да.

[Schlenk]

тогда может помочь такая ссылка, аффтары ставят две TBDMS на очень схожем субстрате, а потом селективно снимают фенольную

Selective desilylation of -butyldimethylsilyl ethers of phenols using potassium fluoride-alumina and ultrasound

Tetrahedron Letters, Volume 32, Issue 49, 2 December 1991, Pages 7207-7210

Elisabeth A. Schmittling and J. Scott Sawyer

Abstract

The use of potassium fluoride on basic alumina in acetonitrile with ultrasound for the selecting deprotection of -butyldimethylsilyl ethers of phenols is described. The method, which features a non-aqueous work-up, readily cleaves butyldimethylsilyl ethers of phenols at room temperature, whereas -butyldimethylsilyl ethers of benzyl alcohols or 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl ethers of phenols are stable.

А тут аффтары использовали поташ для той же цели:

Tet Lett 35, 7565 (1994)
Tet Lett 38, 187 (1997)

[horks]

Лучше тогда карбонат цезия, чем поташ. С ним обычно селективнее идет деблокирование и растворимость в органике выше.