daCherep писал(а): Стюарт Штрайбер считает, что надо спасать combinatorial chemistry и делать drug-like libraries и мочить молекулы налево-направо и смотреть на фенотип, а потом уже разбираться "А что это ТАМ В КЛЕТКЕ было, Винни?" К этой идее он шёл давно (но в какойто мере случайно). В Bioorg Med Chem за 1998 год у него есть некая автобиографтческая статья нна эту тему.
А Кеван подход с "биологического" конца, подгоняя киназу под известный ингибитор. Ну может с небольшими модификациями ингибитора. Эффект тотже самый. Нашли новую киназу. Мутировали. Ввели инъекцию ингибитора - вырубили киназу. Мышь сдохла, выясняем роль киназы. Так примерно?
помню я эту статью, читал в 99, правда понял 2% тогда
. Проблема с подходом шрайбера в том, что уже стало понятно особенно в индустрии, что убив много баксов и человеко-часов на синтез 10000....0 молекул, не гарантирует успеха в клинических испытаниях...Я думаю комбинаторика продвинула вперед область а теперь опять встала. Надо ждать пока другой "шрайбер" придумает че нить что обеспечит движение на ближайшие 10 лет...Сегодня спрашивал по поводу мутации vs knock out. Для knock out берутся эмбрионы, у которых убирается ген (путем там каких то манипуляций из обл. молецулярной генетики) потом идет процесс селекции оплодотворённых knock out клеток, потом они вживляются миши в матку, ждут-с появляется мышонок. Его наблюдают в течении недель и месяцев, например смотрят сколько у него жира (если мало то О обесити) и так далее. ПО времени сделать мышку занимает 6 месяцев.
Проблемы, если у мышки убрать киназу то она может для компенсации upregulate киназу из близкой kinome family, которя будет замещать отсутсвующую киназу. ПОскольку мышка без гена наблюдается и живет в общемто долго то с течением времени она начнет компенсировать недостаток. Так же например некоторые gene deletions are embrionically lethal, т.е. удалил киназу а эмбриoн здох.
Мутантную киназу так же по времени делать. Только вот тут можно (а) не опасаться компенсации, а путем иньекции лекарства киназу заингибировать наблюдать эффект 10 мин, а потом из мышки лекарство само и вымоется с течением времени.
Требования к МВ учитывались, но как покало дальнейшее не достаточно. Сейчас все эти требования крайне ужесточились и продукты выглядят получше. Будущее покажет....
