Новости химической науки > Почему Тамифлу не всегда лечит птичий грипп

Химики из Великобритании объяснили, почему мутировавшая версия вируса птичьего гриппа H5N1 проявляет резистентность к озельтамивиру, препарату, продаваемому под маркой Тамифлу.

Вирус-мутант сохраняет восприимчивость ко второму лекарств – занамивиру (Реленца), что позволяет ученым говорить о необходимости создания запасов обоих препаратов для борьбы с возможной эпидемией. В настоящий момент большая часть правительств стран мира ограничивается созданием запасов только озельтамивиру, поскольку это лекарство легко приготовить в таблетированной форме, в то время как.

Активный центр нейраминидазы со связанным занамивиром. (Рисунок из Nature, 2008, DOI: 10.1038/nature06956)

Оба препарата блокируют фермент нейраминидазу (neuraminidase), протеиновой оболочки вируса. После репликации вируса внутри инфицированной клетки ему необходимо отделиться от молекулы углевода – сиаловой кислоты (sialic acid), располагающегося на поверхности клетки. Нейраминидазу способствует отщеплению этого остатка от молекулы вируса, что помогает новорожденному вирусу уйти из клетки и распространять инфекцию далее.

И озельтамивир и занамивир близки по структуре сиаловой кислоте, что позволяет им блокировать активный центр нейраминидазы. Однако одна из модификаций вируса проявляет резистенстность к озельтамивиру, но не к занамивиру.

Стефан Гэмблин (Steven Gamblin) из Национального Института Медицинских Исследований (Лондон) использовали рентгеноструктурный анализ для определения различной эффективности разных препаратов.

Основное различие между двумя вирусными препаратами заключается в том, что озельтамивир содержит гидрофобный фрагмент в том сайте, в котором у сиаловой кислоты содержится глицериновый остаток. Занамивир при этом содержит тот же самый глицериновый остаток, что и сиаловая кислота.

Активный центр нейраминидаза в обычных штаммах вируса может прочно связываться с озельтамивиром, однако у вируса-мутанта в активном центре гистидиновый остаток заменен на тирозиновый, что существенно сокращает прочность связывания фермента с остельтамивиром. Занамивир гораздо более близок по структуре сиаловой кислоте, благодаря чему блокирует активный центр фермента мутированного вируса.

Источник: Nature, 2008, DOI: 10.1038/nature06956

метки статьи: #аналитическая химия, #биохимия, #медицинская химия, #органическая химия