Новости химической науки > РНК и старение: молекулярные часы клетки

Аннотация. Старение — сложный биологический процесс, сопровождающийся прогрессирующим нарушением регуляции генной экспрессии. За последнее десятилетие эпитранскриптомика — наука о химических модификациях РНК — стала одним из наиболее динамично развивающихся направлений в понимании механизмов старения. Ключевые модификации РНК, включая m6A, m5C, m7G, 2′-O-метилирование, m1A, A-to-I редактирование, псевдоуридилирование и ac4C, играют регуляторные функции в биологии РНК и критически важны для процессов старения. Динамические характеристики m6A-модификации играют ключевую роль в процессе старения, а её распределение в разных тканях демонстрирует значительные пространственно-временные различия. У пожилых людей наблюдается снижение общих уровней m6A-РНК по сравнению с молодыми, что коррелирует с ухудшением состояния здоровья и возрастными патологиями. Длинные некодирующие РНК, циркулярные РНК и малые ядрышковые РНК также вносят вклад в регуляцию клеточного старения. Понимание эпитранскриптомных изменений при старении открывает новые возможности для разработки геропротекторных стратегий и терапии возрастных заболеваний.

Старение определяется как прогрессирующее снижение физиологических функций, сопровождающееся накоплением молекулярных повреждений. Среди классических признаков старения — геномная нестабильность, эпигенетические изменения, потеря протеостаза, митохондриальная дисфункция и клеточное старение. В последние годы к этому списку добавилось нарушение процессинга и метаболизма РНК.

Накапливаются доказательства того, что дисфункциональный процессинг и метаболизм мРНК могут быть ключевым фактором развития клеточного старения. Стареющие клетки выходят из клеточного цикла, но приобретают функциональные особенности, такие как секреция ассоциированного со старением секреторного фенотипа (SASP) — известного драйвера хронических заболеваний и, возможно, самого старения.

Эпитранскриптомные модификации РНК — это химические изменения нуклеотидов, которые не затрагивают последовательность, но влияют на стабильность, трансляцию и взаимодействия РНК с белками. Появляющиеся данные свидетельствуют о том, что модификации РНК критически важны для различных физиологических и патологических процессов, включая старение.

N6-метиладенозин (m6A) — наиболее распространённая и консервативная внутренняя модификация мРНК эукариот. Среди примерно 170 типов химических модификаций РНК, идентифицированных на сегодняшний день, m6A составляет 0,1–0,4% всех аденозинов в глобальных клеточных РНК и представляет примерно 50% всех метилированных рибонуклеотидов.

m6A-профили устанавливаются согласованным действием «писателей» и «стирателей», а эпигенетическое сообщение декодируется «читателями». Исследование выявило снижение общего m6A-метилирования при сравнении профилей модификации m6A мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) молодых и пожилых людей. Снижение m6A-модификации дестабилизировало мРНК AGO2 и приводило к подавлению обилия микроРНК в процессе старения.

Исследование на образцах РНК из крови 56 пожилых людей (средний возраст 83,6 ± 7,7 года) и 36 молодых субъектов (средний возраст 42,36 ± 13,23 года) выявило у пожилых более низкие уровни m6A-РНК и корреляцию между уровнями m6A и гериатрической шкалой депрессии. Согласованно наблюдалось обобщённое снижение экспрессии генов писателей, читателей и стирателей как у пожилых по сравнению с молодыми, так и при наличии плохого состояния здоровья и патологических состояний, таких как диабет и болезни сердца.

m6A-метилирование РНК изменяет экспрессию важных генов, связанных с аутофагией (ATG), и влияет на сигнальные пути, связанные с аутофагией, таким образом влияя на формирование аутофагосом и регуляцию аутофагии. m6A-метилирование также влияет на пути, связанные с метаболическим репрограммированием, стрессовым ответом и старением, через регуляцию стабильности мРНК интерферона I типа.

Изменённые профили m6A-метилирования РНК связаны с началом и прогнозом многих возрастных патологических состояний, включая диабет 2 типа, рак, сердечно-сосудистые заболевания, а также неврологические расстройства, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, ишемический инсульт и депрессия.

Современные методы прямого секвенирования РНК (direct RNA sequencing) позволяют одновременно картировать несколько типов модификаций в разных тканях и на разных стадиях старения. Используя высококачественное dRNA-seq, исследователи построили мультитканевый (лёгкие, скелетные мышцы, сердце, гиппокамп) и кросс-видовой (мышь и человек) атлас динамики РНК-признаков при старении, включая m6A, m5C, псевдоуридин, инозин, альтернативное полиаденилирование и сплайсинг.

Анализ выявил широко распространённые нелинейные, зависящие от возраста сдвиги этих РНК-признаков, демонстрирующие как консервативные паттерны, так и поразительную тканевую специфичность. Примечательно, что выраженный транзиторный пик этих сдвиговых событий приходится на середину жизни (12 месяцев у мышей, 46 лет у человека) и затрагивает экспрессию генов, связанных со старением, митохондриями и метаболизмом.

Этот атлас представляет беспрецедентную основу для анализа РНК-центричных механизмов, управляющих старением млекопитающих, и открывает новые возможности для идентификации биомаркеров старения и разработки терапевтических interventions.

Длинные некодирующие РНК (lncRNA) — транскрипты длиной более 200 нуклеотидов, не кодирующие белки. Они регулируют экспрессию генов на транскрипционном, посттранскрипционном, трансляционном и посттрансляционном уровнях.

LncRNA могут служить транскрипционными регуляторами, собирая транскрипционные активаторы и репрессоры для модуляции инициации транскрипции РНК-полимеразой II. Другие lncRNA функционируют в ядерной компартментализации и помогают поддерживать ядерные структуры, такие как ядерные спеклы, параспеклы и интерхроматиновые гранулы.

HOTAIR (HOX transcript antisense RNA) — 2,2 т.п.н. антисмысловая lncRNA, транскрибируемая из межгенной области между HOXC11 и HOXC12. Она участвует в регуляции различных биологических процессов, таких как дозовая компенсация, импринтинг, экспрессия генов в развитии, действуя как молекулярный каркас.

LncRNA регулируют функцию теломер (TERC, TERRA), эпигенетические изменения (Xist, H19, Kcnq1ot1, Airn), протеостаз (HULC, MEG3, GAS5), а также функцию стволовых клеток. Дисрегуляция этих lncRNA ассоциирована с возрастными заболеваниями, включая рак, диабет, сердечно-сосудистые и нейродегенеративные расстройства.

Циркулярные РНК (circRNA) — ковалентно замкнутые молекулы, образующиеся в результате обратного сплайсинга. Благодаря замкнутой структуре они устойчивы к экзонуклеазам и обладают высокой стабильностью, что делает их перспективными биомаркерами.

Исследование профилей circRNA в фибробластах WI38 и IMR90, подвергнутых четырём различным стимулам старения (репликативное старение, онкоген-индуцированное старение, доксорубицин-индуцированное старение и ионизирующее излучение), выявило как общие, так и стимул-специфичные паттерны экспрессии.

circATXN1 (circBase ID: has_circ_0007909) обогащён в стареющих клетках пульпозного ядра и регулируется гетерогенным ядерным рибонуклеопротеином A2B1 (HNRNPA2B1), который распознаёт m6A-сайты в области интрона 5 pre-ATXN. circATXN1 ускоряет клеточное старение, нарушает организацию внеклеточного матрикса и ингибирует митохондриальное дыхание, способствуя транслокации прогерина из ядра в цитоплазму.

circRNF169 значительно повышен в стареющих эмбриональных фибробластах мыши по сравнению с молодыми. Сайленсинг circRNF169 значительно задерживал старение фибробластов и стимулировал пролиферацию клеток, тогда как эктопическая экспрессия оказывала противоположный эффект. circRNF169 действует как эндогенная губка miR-30c-5p, ускоряя клеточное старение.

Малые ядрышковые РНК (snoRNA) классически функционируют как гиды для химической модификации других РНК, таких как рРНК и мяРНК. SNORA13, высококонсервативная H/ACA box snoRNA, необходима для множественных форм старения в клетках человека и мышей. Хотя эта snoRNA направляет псевдоуридилирование высококонсервативного нуклеотида в 18S рРНК, потеря SNORA13 мало влияла на трансляцию. Вместо этого потеря этой snoRNA ускоряла биогенез 60S рибосомной субъединицы, тем самым снижая ядрышковый стресс и последующую активацию p53.

Помимо m6A, другие модификации РНК — m5C, m7G, 2′-O-метилирование, m1A, A-to-I редактирование, псевдоуридилирование и ac4C — также играют роли в старении и возрастных заболеваниях. Их динамика и связанные белковые факторы при старении активно исследуются.

Понимание эпитранскриптомных изменений при старении открывает новые возможности для терапевтического вмешательства. Ингибиторы METTL3, модуляторы FTO и ALKBH5, а также синтетические аналоги метаболитов рассматриваются как потенциальные геропротекторы.

Таргетирование конкретных lncRNA и circRNA с помощью антисмысловых олигонуклеотидов (ASO) или siRNA позволяет модулировать пути старения. Использование тетраэдрических каркасных нуклеиновых кислот (tFNA) для доставки siRNA против circATXN1 значительно восстановило структуру и функцию межпозвоночных дисков в модели прогероидных мышей Zmpste24−/−.

Однако остаётся множество вопросов: какие изменения эпитранскриптома являются причиной, а какие — следствием старения? Можно ли обратить эти изменения? И как обеспечить тканеспецифичность терапевтических воздействий? Ответы на эти вопросы потребуют дальнейших исследований на моделях старения и в клинических испытаниях.

Эпитранскриптом — это динамическая система химических модификаций РНК, которая претерпевает глубокие изменения при старении. Снижение глобального m6A-метилирования, тканеспецифичные сдвиги в середине жизни, дисрегуляция lncRNA и накопление специфических circRNA — всё это формирует «молекулярные часы» старения на уровне РНК.

Понимание этих механизмов не только углубляет наше представление о биологии старения, но и открывает путь к созданию новых биомаркеров для оценки биологического возраста и разработке терапевтических стратегий, направленных на замедление возрастных изменений. Эпитранскриптомика старения становится одной из наиболее перспективных областей современной молекулярной медицины.

Перепечатка статьи разрешается при условии размещения активной гиперссылки на ChemPort.Ru

Перепечатка статьи разрешается при условии размещения активной гиперссылки на ChemPort.Ru