предсказание констант нестойкости

вопросы современной биологической химии, молекулярной биологии, химической энзимологии и смежных наук
biochem, molbio, chemical enzymology and related discussions for professionals
Ответить
YuraM
Сообщения: 424
Зарегистрирован: Пн ноя 26, 2007 11:07 pm

предсказание констант нестойкости

Сообщение YuraM » Чт май 30, 2019 6:55 pm

Дорогие Друзья!

Мы с коллегами, химиками-теоретиками, задумались о проекте, связанным с применением квантовой химии для in silico поиска наиболее оптимальных соединений для хелатной терапии ионов металлов из организма.

Современная квантовая химия позволяет предсказывать энергии химических реакций в растворителях с неплохой точностью, позволяя получать достаточно надежные константы нестойкости для комплексов переходных металлов в растворах. Т.е. мы в состоянии оценить константы для процессов типа:

TM+(aq.) + nL(aq.) = TM+-Ln(aq.)

Поэтому, теоретически мы можем предсказать лиганд, наиболее прочно связывающий TM+. Однако, мы понимаем, что это лишь очень грубое приближение к реальности. Например, наиболее прочно связывающий лиганд может обладать более высокой токсичностью, чем лиганд с более слабой связанностью, и поэтому применение последнего будет более оправдано за счет концентрационного фактора. Также, иногда не известно точно, в какой именно форме будет ион металла в растворе крови и т.д.

Есть ли среди читателей этого форума специалисты в области токсикологии и молекулярной биологии, которые были бы заинтересованы в подобном совместном проекте? Целью такого сотрудничества могла бы стать статья в достойном журнале, на основе которой потом можно было бы попытаться составить совместную заявку на грант.
Кто смел тот и съел

Аватара пользователя
avor
Сообщения: 11358
Зарегистрирован: Пн янв 24, 2005 1:13 pm

Re: предсказание констант нестойкости

Сообщение avor » Пн июн 03, 2019 6:48 pm

Вы как-то поконкретнее опишите свою роль и роль ботаников в этом проекте.

Например: мы на компе дизайним лиганд и синтезируем его.
А вы ботаники смотрите его острую токсичность на мышах или кроликах, к примеру.

Да и я не очень то осведомлен о кмплексообразующих соединениях в терапии, разве что при отравлениях типа: тиосульфат,БАЛ,унитиол.

Да, и биологии в такой работе мало видно, просто рутинная работа за деньги. По крайней мере при таком скудном описании, которое вы дали.

Аватара пользователя
bigM
Сообщения: 1348
Зарегистрирован: Ср фев 15, 2017 2:05 am

Re: предсказание констант нестойкости

Сообщение bigM » Пн июн 03, 2019 10:44 pm

так вам чего надо? проверить острую и хроническую токсичность ваших соединений на животных или, наоборот, предсказать эффект?
Не красота спасёт мир, а транквилизаторы.

YuraM
Сообщения: 424
Зарегистрирован: Пн ноя 26, 2007 11:07 pm

Re: предсказание констант нестойкости

Сообщение YuraM » Пт июн 07, 2019 1:12 pm

Спасибо за ответы. Наша роль - мы хотим организовать с коллегами чисто теоретическую работу, в которой на основе предсказанных констант нестойкостей соединений переходных металлов с органическими лигандами, используемых в качестве соединений для хелатной терапии, постараеммя предсказать наиболее эффективно связывающие соединения. Роль "биолога" или "токсиколога" в этом проекте исключительно как консультанта - и за эти консультации он/она будет включена в статью. Нам кажется это справедливым. Например, человек из этой области может подсказать, какие наиболее проблематичные ионы металлов сейчас для выведения, основные соединения, используемые как хелаты и пр. М.б. мы найдем, что какие-то лиганды связывают какие-то соединения металлов очень прочно, но сами лиганды, из-за наличия в них каких-либо функциональных групп будут заведомо токсичными и пр. Ни о каких испытаниях мы пока не думаем, а просто хотим понять сможем ли мы в этой области сделать что-нибудь достойное. Если опубликуем работу в нормальном журнале, на основе этой статьи можем придумать проект и подать на грант.
Кто смел тот и съел

Аватара пользователя
bigM
Сообщения: 1348
Зарегистрирован: Ср фев 15, 2017 2:05 am

Re: предсказание констант нестойкости

Сообщение bigM » Вс июн 09, 2019 10:19 pm

используемое - маловероятно, достойное - возможно. мое мнение, наиболее важные для вашей работы металлы: свинец, стронций, алюминий, титан (по частоте встречаемости контакта в производстве); возможно никель (идет в импланты в составе нержавейки, даёт много аллергических реакций), что как-то дает шанс обосновать значимость своей работы.
предсказать токсичность комплексообразователей по формуле не возьмусь...
Не красота спасёт мир, а транквилизаторы.

chemister
Сообщения: 317
Зарегистрирован: Ср дек 15, 2004 10:52 am
Контактная информация:

Re: предсказание констант нестойкости

Сообщение chemister » Вт июн 11, 2019 12:58 pm

1. Пока нет нормальной хелатной терапии соединений алкилртути, так как они жирорастворимы и для обычных хелатирующих агентов недоступны. Возможно ваш агент сможет помочь в детоксикации морской рыбы от соединений ртути.
2. Было бы интересно найти агент убирающий окраску кожи, при отравлении солями серебра. Пока окраска остается пожизненно. Правда таких отравлений мало.

Аватара пользователя
bigM
Сообщения: 1348
Зарегистрирован: Ср фев 15, 2017 2:05 am

Re: предсказание констант нестойкости

Сообщение bigM » Вт июн 11, 2019 11:31 pm

ну тогда, если пофантазировать, сделать холестерин-кальциевые комплексы из сосудистых бляшек растворимым! вот это людям нужно...
Не красота спасёт мир, а транквилизаторы.

Аватара пользователя
Гесс
Сообщения: 11538
Зарегистрирован: Ср фев 15, 2012 11:19 pm

Re: предсказание констант нестойкости

Сообщение Гесс » Ср июн 12, 2019 12:22 am

chemister писал(а):
Вт июн 11, 2019 12:58 pm
1. Пока нет нормальной хелатной терапии соединений алкилртути, так как они жирорастворимы и для обычных хелатирующих агентов недоступны.
Amelioration of acute mercury toxicity by a novel, non-toxic lipid soluble chelator N,N′bis-(2-mercaptoethyl)isophthalamide: effect on animal survival, health, mercury excretion, and organ accumulation.
и
Novel lipid-soluble thiol-redox antioxidant and heavy metal chelator, N,N'-bis(2-mercaptoethyl)isophthalamide (NBMI) and phospholipase D-specific inhibitor, 5-fluoro-2-indolyl des-chlorohalopemide (FIPI) attenuate mercury-induced lipid signaling leading to protection against cytotoxicity in aortic endothelial cells.
обе от 2011 но тема не заглохла Efficacy of N,N‘bis-(2-mercaptoethyl)isophthalamide on mercury intoxication: a randomized controlled trial от 2018
Это все о https://en.wikipedia.org/wiki/BDTH2 (там есть и более популярные статьи типа C&EN, где меньше трудночитаемой клиники/статистики).

Аватара пользователя
bigM
Сообщения: 1348
Зарегистрирован: Ср фев 15, 2017 2:05 am

Re: предсказание констант нестойкости

Сообщение bigM » Ср июн 12, 2019 10:17 pm

а что, тема алкилртути всё ещё актуальна?
Не красота спасёт мир, а транквилизаторы.

chemister
Сообщения: 317
Зарегистрирован: Ср дек 15, 2004 10:52 am
Контактная информация:

Re: предсказание констант нестойкости

Сообщение chemister » Пт июн 14, 2019 1:33 pm

Гесс писал(а):
Ср июн 12, 2019 12:22 am
Это все о https://en.wikipedia.org/wiki/BDTH2 (там есть и более популярные статьи типа C&EN, где меньше трудночитаемой клиники/статистики).
Для данного препарата в вики написана фраза:
It is unknown, how BDTH2 works with methyl-mercury.

Проблема детоксикации метилртути долго еще будет актуальной, так как ртуть добывается, но практически не выводится из биологических циклов. Т.е. мировой объем циркулирующей ртути непрерывно увеличивается. А бактерии очень любят трансформировать ртуть в соли метилртути.

Есть еще малоизвестный факт, что практически все соли метилртути летучи (в том числе нитрат, сульфат и др.). Этому почти не придается значение в экологии и не все знают в лабораториях.

Аватара пользователя
Гесс
Сообщения: 11538
Зарегистрирован: Ср фев 15, 2012 11:19 pm

Re: предсказание констант нестойкости

Сообщение Гесс » Пт июн 14, 2019 2:55 pm

chemister писал(а):
Пт июн 14, 2019 1:33 pm
Гесс писал(а):
Ср июн 12, 2019 12:22 am
Это все о https://en.wikipedia.org/wiki/BDTH2 (там есть и более популярные статьи типа C&EN, где меньше трудночитаемой клиники/статистики).
Для данного препарата в вики написана фраза:
It is unknown, how BDTH2 works with methyl-mercury.
Это общая фишка
No chelator for methylmercury or ethylmercury is approved by the FDA; DMSA is the most frequently used for severe methylmercury poisoning, as it is given orally, has fewer side-effects, and has been found to be superior to BAL, DPCN, and DMPS.
FDA - Food and Drug Administration
DMSA - dimercaptosuccinic acid
BAL - dimercaprol (дитиаглицерин)
DPCN - D-penicillamine
DMPS - 2,3-dimercapto-1-propanesulfonic acid
https://en.wikipedia.org/wiki/Mercury_p ... on_therapy

Хотя есть и старые работы
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6655472 1983 года
Chelation therapy for methylmercury(II) poisoning.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3654245/ 2013 года
In comparing the efficacy of the dithiol chelators in animals, DMSA was superior in removal of methylmercury, including from animal brains. Although DMPS did not affect levels in the brain, it was superior at removing methylmercury from the kidney
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7285235 1981 года
DMSA (1 mM) almost completely blocked the methyl mercury binding by the hepatocytes
Ну общее там везде дитиагликольный фрагмент, мне неочевидно как остальной фрагмент влияет на устойчивость комплекса, а общая токсичность имхо непредсказуема.

YuraM
Сообщения: 424
Зарегистрирован: Пн ноя 26, 2007 11:07 pm

Re: предсказание констант нестойкости

Сообщение YuraM » Пт июн 14, 2019 7:35 pm

Не знал, что проблема выведения ртути на столько актуальна. Не помню кто, но мне говорили, что предельно большой уровень ртути содержиться в тунце, и прочих рыбах, присутсвующих на вершине пищевой цепи. Так как ртуть постепенно в них накапливается. Так что представляет, наверное, определенный интерс посчитать сродство метилртути к распространенным органическим лигандам. Другой вопрос, как выводить равномерно распространенную ртуть из биосферы? И вообще, на сколько это реально?

Другой проект, как предложили выше, может быть основан на разделении лигандами ионов стронция и кальция, и цезия и калия, эта проблема наиболее актуальна при авариях на атомных электростанциях. Т.е. задача выводить из организма именно стронций, а не кальций и цезий, но не калий. Эти ионы очень похожи по свойтвам, поэтому не совсем понятно, возможно ли это в принципе.
Кто смел тот и съел

Аватара пользователя
bigM
Сообщения: 1348
Зарегистрирован: Ср фев 15, 2017 2:05 am

Re: предсказание констант нестойкости

Сообщение bigM » Пт июн 14, 2019 11:25 pm

YuraM писал(а):
Пт июн 14, 2019 7:35 pm
Не знал, что проблема выведения ртути на столько актуальна.
я тоже не думал... мне кажется эта надуманная проблема! чтобы оценить масштаб актуальности прошу откликнуться кого-либо из присутствующих; кто-нибудь когда-нибудь с метилртутью или, хотя бы, с отравлениями ртути сталкивался? :issue:
Не красота спасёт мир, а транквилизаторы.

YuraM
Сообщения: 424
Зарегистрирован: Пн ноя 26, 2007 11:07 pm

Re: предсказание констант нестойкости

Сообщение YuraM » Вс июн 16, 2019 9:20 am

Скорее всего подразумевается постепенное накопление в организме, не проявляющееся в отравлениях.
Кто смел тот и съел

Аватара пользователя
bigM
Сообщения: 1348
Зарегистрирован: Ср фев 15, 2017 2:05 am

Re: предсказание констант нестойкости

Сообщение bigM » Вс июн 16, 2019 11:09 pm

YuraM писал(а):
Вс июн 16, 2019 9:20 am
Скорее всего подразумевается постепенное накопление в организме, не проявляющееся в отравлениях.
скорее всего это отголоски отравлений 50-70 годов в Ираке и Японии
Не красота спасёт мир, а транквилизаторы.

Аватара пользователя
Tasha
Сообщения: 1085
Зарегистрирован: Вт дек 27, 2005 10:04 pm

Re: предсказание констант нестойкости

Сообщение Tasha » Чт июн 20, 2019 2:21 pm

YuraM писал(а):
Чт май 30, 2019 6:55 pm
Современная квантовая химия позволяет предсказывать энергии химических реакций в растворителях с неплохой точностью, позволяя получать достаточно надежные константы нестойкости для комплексов переходных металлов в растворах.
А можно было бы дать ссылку, где об этом успехе квантовой химии можно было бы почитать?
Нельзя уйти от своей судьбы, - другими словами, нельзя уйти от неизбежных последствий своих собственных действий. Ф.Энгельс

Аватара пользователя
Shorku
Сообщения: 981
Зарегистрирован: Вт дек 13, 2011 2:17 pm

Re: предсказание констант нестойкости

Сообщение Shorku » Ср июн 26, 2019 3:13 pm

Мы не любим успокоительные иллюзии и сказки на ночь.Мы любим газовые атаки и механические марши железных солдат.Однажды,когда после ежедневной предательской работы на этот мир вы ляжете в свои мягкие кроватки,мы пожелаем вам страшной ночи и атомной войны.

YuraM
Сообщения: 424
Зарегистрирован: Пн ноя 26, 2007 11:07 pm

Re: предсказание констант нестойкости

Сообщение YuraM » Ср июн 26, 2019 8:07 pm

Конкретные ссылки по успехам квантовой химии при расчете констант нестойкостей я сейчас не берусь найти - мы делали литературный поиск, там были работы, которые тестировали методы перед тем как что-либо предсказывать. Сейчас, к сожалению, нет времени. Из своего опыта - помню считали константы равновесия для диссоциации фосфинов из комплексов переходных металлов в толуоле - средняя ошибка в энергиях Гиббса активации была около 1 ккал/моль, т.е. константы скоростей были на уровне. Обычно - сейчас точность +/-2 ккал/моль на моль для энергий Гиббса реакций в растворах, если нет каких-то специфических взаимодействий с растворителем или мультиреференсных дел. Если что-нибудь попадется по теме - скину ссылки на бенчмарки (но большинство будет по энтальпиям, а не по энергиям Гиббса).
Кто смел тот и съел

Аватара пользователя
Tasha
Сообщения: 1085
Зарегистрирован: Вт дек 27, 2005 10:04 pm

Re: предсказание констант нестойкости

Сообщение Tasha » Пт авг 23, 2019 3:07 pm

Shorku писал(а):
Ср июн 26, 2019 3:13 pm
Вот из свежего https://www.nature.com/articles/s41467-019-10276-z
Вообще не в тему. Работа - классическое говнецо: наварили-потестии, ну и рюшечка в виде дфт, которая ничего не объясняет, кроме того, что и без это понятно даже со среднепрокачаной химической эрудицией. Так что низачот.
Нельзя уйти от своей судьбы, - другими словами, нельзя уйти от неизбежных последствий своих собственных действий. Ф.Энгельс

Ответить

Вернуться в «биохимия и молекулярная биология / biochemistry and molecular biology»

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и 3 гостя