Нуклеофильное замещение

[kats]

Значит проблема такая, имеется тифеновый субстрат, содержащий хлорметильную и альдегидную группу и необходимо заместить хлор на i-PrO. Замечено что реакция субстрата с i-PrONa в среде изопропанола приводит к осмолению реакционной массы, хотя метилат и этилат в сходных условиях реагируют гладко.

[Serty]

А какой избыток iPrONa используется? И при какой температуре?
Может использовать небольшой избыток и перейти в апротонный растворитель?

Мы для сходных реакций использовали генерацию алкоголята из спирта, обработкой NaH, в смесях THF-DMF(обычно 9:1), а далее при комнатной или при 60 С, в зависимости от природы реагентов. Иногда, для активных галидов использовали Cs2CO3/DMF... Но сочетания, и поведения подобного твоему не припомню.

Как предположение - скорость Sn2 для изопропилата ниже, и начинают идти реакции типа Канницаро

[kats]

А какой избыток iPrONa используется? И при какой температуре?

Обычно брался небольшой избыток алкоголята(3-5%). Про темпертуру: случае метилата требовалось кипячение, этилат и так при комнатной реагировал.

Может использовать небольшой избыток и перейти в апротонный растворитель?

А что скажите про DME? в нём алкоголят должен хорошо растворяться за счёт координации с Na

[pH<7]

KH и краун? Краун не такая уж бесполезная вещь, алкилирование простых фенолов в ацетоне с карбонатом калия без крауна идёт плохо, а с ним - 99%

[cynnamoyl]

Как предположение - скорость Sn2 для изопропилата ниже, и начинают идти реакции типа Канницаро

Вполне оправданые опасения, я в таких случаях на альдегид ацетали ставил ортоформиатом, и кипятил скоко влезит в спирте с натрием,
но субстраты ароматические (ну бензольные).

[Phobos]

А структуру можно? кто такой тифеновый субстрат?

[Serty]

KH и краун? Краун не такая уж бесполезная вещь, алкилирование простых фенолов в ацетоне с карбонатом калия без крауна идёт плохо, а с ним - 99%

Любопытно, а в DMF с K2CO3(а лучше с Cs2CO3) прекрасно идет и без крауна - видно дело в растворимости. Для kats вряд ли нужен краун - он может алкоголят получить хоть в сухом виде, благо спирт доступный А вот поиграть с растворителями наверное стоит. Поставить в пробирках по чуть-чуть, и посмотреть ТСХ.

cynnamoyl
А наличие CH2Cl совсем не мешает постановке ацеталя?

[kats]

А структуру можно? кто такой тифеновый субстрат?

А структурка простенькая, рисовать дольше будет, чем написать - 4-хлорметилтиофен-2-карбальдегид.

KH и краун?

Не годицца, ввиду отсутствия гидрида. А, ещё, желательно обойтись без дополнительных стадий, как-то постановка ацеталя

[Phobos]

Совершенно непонятно, что дает осмоление. Каниццаро даст два добавочных продукта, но не смолу. Скорее всего какие-то хитрые депротонации на кольце, ведущие к перегруппировкам и перезакрытиям цикла.
А если хлорид перевести в бромид, с бромидом натрия?

[kats]

Совершенно непонятно, что дает осмоление. Каниццаро даст два добавочных продукта, но не смолу.

Более того, ради интереса с выделенной смолы записал GCMS, не было не ожидаемого продукта, не продуктов диспропорционирования. Мои догадки по поводу осмоления такие: протон в хлорметильной группе довольно кислый и возможно происходит депротонирование, затем анион начинает реагировать со всем подряд.

[Phobos]

Дабы оторвать протон, алкоксид должен подойти к хлорметилу на то же расстояние, что и для замещения. Про кислотность метила на тиофене ничего сказать не могу, но с кольца тиофена вполне можно снять протон даже с LDA. При добавлении альдегида кислотность протонов на кольце должна лишь увеличиться.
Есть еще какой-то способ, при котором сперва получают алкоксид серебра и его затем реагируют с субстратом. Основности у него никакой. Но дороговато получится.
Я бы сперва попробовал хлорид в бромид перевести. Или даже в иодид.

[Serty]

Про кислотность метила на тиофене ничего сказать не могу, но с кольца тиофена вполне можно снять протон даже с LDA.

Так то LDA. Разница в pK у LDA и iPrONa несколько прядков, а скорее десятков! Тем более реакция проводилась kats в протонной среде. Так что образование карбанионов маловероятно. О реакции Канницаро я писал скорее в том смысле, что начнут идти побочные реакции по альдегиду - при наличии такой активной группы, как CH2Cl нормальное протекание реакции маловероятно. Тем не менее, побочные реакции по кольцу возможны. Представим себе, что Sn2 нуклеофильное замещение затрудненно, и пошел процесс Sn1 - то есть образовался стабилизированный карбокатион:

Теперь когда заряд делокализован, возможностей для всяческих реакций становится больше. А если учесть еще и CHO - вот тебе и смола.

Поэтому мне кажется, что в первую очередь нужно снизить вероятность Sn1, для чего нужно уменьшить полярность растворителя. Например DMF, может быть и диметоксиэтан. Можно наверное попробовать даже PhMe, с добавкой МФК - если нет крауна, то можно попробовать R4N+. Еще один вариант снизить скорость Sn1 - добавка соли уходящей группы, например LiCl.

[kats]

Про кислотность метила на тиофене ничего сказать не могу, но с кольца тиофена вполне можно снять протон даже с LDA.

Тем не менее, побочные реакции по кольцу возможны. Представим себе, что Sn2 нуклеофильное замещение затрудненно, и пошел процесс Sn1 - то есть образовался стабилизированный карбокатион:

Теперь когда заряд делокализован, возможностей для всяческих реакций становится больше. А если учесть еще и CHO - вот тебе и смола.

Поэтому мне кажется, что в первую очередь нужно снизить вероятность Sn1, для чего нужно уменьшить полярность растворителя. Например DMF, может быть и диметоксиэтан. Можно наверное попробовать даже PhMe, с добавкой МФК - если нет крауна, то можно попробовать R4N+. Еще один вариант снизить скорость Sn1 - добавка соли уходящей группы, например LiCl.

Вы не совсем правильно изобразили катион, хлорметильная группа находится в 4-ом положении, однако это ничего не менят. Ваше предложение снизить вероятность Sn1 мне понравилось, на следующей неделе буду пробовать.

[Phobos]

ЛДА позволяет получить 100% депротонацию в условях хим. равновесия, но для развала в этом нет необходимости. Триэтиламин, например, не может полностью депротонировать протоны альфа к карбонилу, но если, скажем ацетон оставить на ночь в в тяжелой воде с триэтиламином, то все метильные протоны потихоньку поменяются на атомы дейтерия. Если же образующийся анион дальше разваливается/реагирует, смещая равновесие, то слабого основания вполне хватит.
Вопрос, как бороться. Увеличить электрофильность субстрата заменой хлора на бром. Снизить энергию активации засчет замены протонного растворителя на апротонный или вообще на двухфазую систему типа толуол/вода - тоже разумный шаг.

[Lexx]

Sn1 механизм кжется маловероятным, т.к. такой сульфониевый катион не кажется стабильным (но это имхо). Проверка: просто покипятить в-во в спирте.
Депротонирование тиофенового кольца - возможно, но мне кажется, что протоны на хлорметильной группы более кислые. И скорее всего они и будут отбираться. Это все будет конкурировать с реакцией нуклеофильного замещения. А она в ряду ме, et, i-pr будет замедляться.
Простые пути выхода описал Phobos,

[Serty]

Извиняюсь за ошибку в структуре Теперь, еще вспомнилось, мне приходилось иметь дело с 4-хлорметил-2-ацетилтиофеном - тоже очень плохо реагирует, полимеризуется...

Lexx, такие структуры это обычный способ стабилизации бензильных катионов в ряду тиофена, фурана и т. п. И его стабильность немного выше чем у простого бензильного катиона. Имеется ввиду скорее легкость образования, а не "стабильность" - с последней то как раз думаю наоборот Кстати, обратил ли кто-нибудь, что простые хлорметильные производные тиофена, а тем более фурана, в продаже по моему отсуствуют? К чему бы это..

Я не уверен, что протоны хлорметильной группы более кислые. По крайней мере не нашел таких прецендентов. Тиофен депротонируется BuLi. Теофенкарбоновая кислота - LDA. В обеих случаях в кольце. Я могу еще представить себе стабилизацию аниона, если алкил в 5- или 3-положениях, но не вижу этого в случае 4. Есть работа по метилированию MeI тиофен/фуранкарбоксальдегидов - Comins, Daniel L.; Killpack, Michael O.; JOCEAH; J. Org. Chem.; EN; 52; 1; 1987; 104-109. В основном LDA или BuLi-TMEDA, и там когда работали с Me-замещенными альдегидами, то получали диметильные производные, но не этильные. Правда, у них не было 4-Ме...

Впрочем, все это конечно интересно, но наверное нужно вещество, а не причина почему не получается Предложенные Phobos Br/I-аналоги, будут конечно более реакционоспособными, но могут приводить к тем же результатам, что и Cl, но быстрее. А на их получение нужно еще и время затратить... Может для проверки стоит добавить в реакционную смесь NaI? Иногда срабатывает. Хотя на бензильных галидах я этого особо не замечал - они и так весьма реакционоспособные. А вот PhMe-вода, а точнее 40% NaOH, у условиях МФК, у нас иногда давала положительный результат, когда ничего другое не работло. Но как там все зависит от перемешивания

[Phobos]

А самое забавное будет, когда автору надоест наш поток идей, он возьмет алкоксид своего бензильного спирта, прореагирует с изопропил бромидом и получит желанный продукт:)