Хитрая эстерификация

[TARANTUL-0912]

Здравствуйте уважаемые многознающие мастера органического синтеза!
Никто из вас случайно не сталкивался с реакцией получения сложных эфиров из кислот и спиртов в присутствии EDC т.е.1-этил-3-[3-(диметиламино)-пропил]карбодиимида (*HCl) и DMAP т.е 4-диметиламинопиридина?
так вот, в похожих случаях (для очень похожих реакций)
В одном случае растворитель DMF, в другом – CH2Cl2, в третьем - THF
В одном случае реакция в присутствии HOBT т.е. гидроксибензтриазола, в другом – без. ЧТО ЖЕ ВСЕ-ТАКИ ЛУЧШЕ???
Может кто и название реакции подскажет? А то как-то стыдно мне только реактивы перечислять , а через поисковик не получается….

[Phobos]

Как правило, этот способ применяют при наличии в молекуле кислоты чувствительных функциональных групп, которые не переживут прямую эстерификацию в кислых условиях или через соль. В пептидах часто применяется.
Гидрокси-бензотриазол (или его аналог, например, N-гидрокси-фталимид) по идее должен быть всегда. Ведь первая стадия - это образование сложного эфира кислоты с бензотриазолом, а уже потом его вытесняет целевой спирт или амин. Если же добавить нужный алкиловый спирт сразу, то он тоже будет реагировать с EDC и только зря расходовать реагент. А HOBT с DCC не реагирует, или реагирует гораздо медленнее, чем карбоксил.
EDC применяется, насколько я помню, для того, чтоб увести продукт его распада целиком в водную фазу. DCC-urea сильно загрязняет вещество, от нее трудно отбиться, а EDC-urea в органике не остается.
Иногда после первой стадии реакционную смесь фильтруют. Это возможно в случае, когда образовавшийся HOBT-ester в данном растворителе хорошо растворим, а DCC (или EDC)-urea - нет. Отсюда - разные растворители. Я еще диоксан нередко встречал в подобных реакциях.

[Elochim]

Как правило, этот способ применяют при наличии в молекуле кислоты чувствительных функциональных групп, которые не переживут прямую эстерификацию в кислых условиях или через соль. В пептидах часто применяется.
Гидрокси-бензотриазол (или его аналог, например, N-гидрокси-фталимид) по идее должен быть всегда. Ведь первая стадия - это образование сложного эфира кислоты с бензотриазолом, а уже потом его вытесняет целевой спирт или амин. Если же добавить нужный алкиловый спирт сразу, то он тоже будет реагировать с EDC и только зря расходовать реагент. А HOBT с DCC не реагирует, или реагирует гораздо медленнее, чем карбоксил.
EDC применяется, насколько я помню, для того, чтоб увести продукт его распада целиком в водную фазу. DCC-urea сильно загрязняет вещество, от нее трудно отбиться, а EDC-urea в органике не остается.
Иногда после первой стадии реакционную смесь фильтруют. Это возможно в случае, когда образовавшийся HOBT-ester в данном растворителе хорошо растворим, а DCC (или EDC)-urea - нет. Отсюда - разные растворители. Я еще диоксан нередко встречал в подобных реакциях.

Как то не очень понятно про вытеснение целевым спиртом бензотриазола из сложного эфира, чтото я такого не встречал! Может есть какие то ссылки по этому поводу? Вот амином-это конечно да, вопросов нет..
Я такие реакции ставил в пиридине, самый удобный для таких вещей растворитель.

[Phobos]

Получающийся так называемый activated ester можно заместить любым нуклеофилом - амином, меркаптаном, спиртом. Другое дело, что обычно все же даже в пептидах эстерификацию можно провести напрямую - скажем, спирт как р-ритель + кислотный катализ. Или перевести кислоту в соль с бикарбонатом и потом прореагировать с метил иодидом или бензил бромидом, например. Поэтому используется этот способ реже, чем для получения амидов.

[iskariot]

Обзорчики по этому делу не присоветуете? Особенно по получению амидов через EDC/NHS...
Есть ли более дешевые заменители EDC?

[Cycloid]

EDC (он же DEC) это водорастворимый карбодиимид. Его биологи часто используют для образования пептидной связи в воде, например, для конъюгации пептидов с белками или для посадки белков на карбоксилированную твердую фазу. Как карбодиимид, так и мочевина в воде растворяются, что облегчает работу с ними. Конечно же можно использовать EDC и в органике (пиридин, ДМФ, их смесь, другие растворители), но зачем переводить добро? Если нужна амидная связь из амина и карбоксила используйте для активации мягкие реагенты типа PyBOP, HATU, HBTU, TSTU и др. Для получения сукцинимидных эфиров очень удобен DSC (дисукцинимидилкарбонат). Кстати, образующийся сукцинимидный эфир можно in situ окучить амином и получится амид.

[TARANTUL-0912]

Получающийся так называемый activated ester можно заместить любым нуклеофилом - амином, меркаптаном, спиртом. Другое дело, что обычно все же даже в пептидах эстерификацию можно провести напрямую - скажем, спирт как р-ритель + кислотный катализ. Или перевести кислоту в соль с бикарбонатом и потом прореагировать с метил иодидом или бензил бромидом, например. Поэтому используется этот способ реже, чем для получения амидов.

спасибо за разъяснения
Вот только для меня остался вопрос по поводу DMAP т.е. диметиламинопиридина. С какого перепугу он туда попал? В нашей группе с этой реакцией работала одна гражданка из Индии... ее отец в ентой Индии - профессор химии. Но вот ни лабораторного журнала, ни официальных отчетов по анализам ... ничего Ее работа для меня вообще мистика ... во всяком случае, у меня ничего еще пока-что не получилось, а в статье - чисто гладко и выходы под 70-95%... красота ...даже завидно)

[TARANTUL-0912]

Обзорчики по этому делу не присоветуете? Особенно по получению амидов через EDC/NHS...
Есть ли более дешевые заменители EDC?

Вот, например, с сайта Sigma-Aldrich
Cited Reference
1. J.C. Sheehan, S.L. Ledis J. Am. Chem. Soc. 95, 875, (1973) abstract
2. R.L. Lundblad, C.M. Noyes Chemical Reagents for Protein Modification Boca Raton, FL 2, 105, (1984)
3. M.K. Dhaon et al. J. Org. Chem. 47, 1962, (1982)
Reference
Sheehan, J.C., and Ledis, Total synthesis of a monocyclic peptide lactone antibiotic, etamycin. J. Am. Chem. Soc. 95, 875-879, (1973)
Lundblad, R.L., et al., Modification of carboxyl groups in proteins, review. Chemical Reagents for Protein Modification 2, 105, (1984)
Dhaon, M.K., Synthesis of esters. J. Org. Chem. 47, 1962, (1982)
Drabick, J.J., et al., Covalent polymyxin B conjugate with human immunoglobulin G as an antiendotoxin reagent. Antimicrob. Agents Chemother. 42, 583-588, (1998)
Thomas, J.O., et al., Altered arrangement of the DNA in injection-defective lambda bacteriophage. J. Mol. Biol. 123, 149, (1978)

[Upstream]

Про EDC (=WSCD) почти все комментарии Phobos'a верны. Удобен, но дорог. Пользуют главным образом биохимики, особенно иммунологи, работающие в водных средах и на миллиграммовых количествах.
А вот с этим уже трудно согласится:

Гидрокси-бензотриазол (или его аналог, например, N-гидрокси-фталимид) по идее должен быть всегда. Ведь первая стадия - это образование сложного эфира кислоты с бензотриазолом, а уже потом его вытесняет целевой спирт или амин. Если же добавить нужный алкиловый спирт сразу, то он тоже будет реагировать с EDC и только зря расходовать реагент. А HOBT с DCC не реагирует, или реагирует гораздо медленнее, чем карбоксил.

Начну по порядку:

Вот только для меня остался вопрос по поводу DMAP т.е. диметиламинопиридина. С какого перепугу он туда попал?

1. Дело в том, что сами по себе карбодиимиды промотируют реакцию этерификации только в случае кислых фенолов, или производных гидроксиламина, в том числе гидроксибензтриазола HOBt, с рКа в районе 4-5. То есть пригодны лишь для получения активированных сложных эфиров.
2. Алифатические спирты сами по себе с карбодиимидами реагируют ТОЛЬКО в присутствии солей Cu(I) c образованием О-алкилизомочевин.
3. Реакция этерификации алифатических спиртов с карбодиимидами идёт лишь в присутствии суперкатализаторов ацилирования, самые популярные из них как раз DMAP, N-метилимидазол и N-оксиды пиридинов. Они же катализируют аналогичные реакции активированных эфиров и симметричных ангидридов. Катализаторы ОЧЕНЬ КРУТЫЕ, особенно DMAP. В его присутствии количественно ацилируется даже трет-бутанол и амидные связи! Например, можно при комнатной температуре загнать две Boc-группы на один азот. Понятное дело, первой проацилируется вся вода в системе и сушить нужно не только растворители!
4. Если вы ацилируете гидроксилы на полимере, то можно использовать карбодиимидную активацию in situ: RCOOH-EDC(DCC)-DMAP 1:1:0.1, или, если кислоты не жалко предварительно получить симм. ангидрид (2:1:0.1) все побочные остануться в растворе. Сыпать в такие реакции HOBt КРАЙНЕ ПРОТИВОПОКАЗАНО так как продажный реагент - моногидрат, а сушить его опасно!
5. При работе в растворе от всех побочных придётся отделяться и для экономии сил следует продумать, какой активированный эфир лучше ложится на вашу конкретную задачу. Вот здесь достоинства EDC и почувствуете - всё лишнее уходит в воду. N-гидроксисукцинимид и пентафторфенол легко уходят в водную соду, в отличие от фталимидного аналога, HOBt, HOAt, хлор и нитрофенолов. Пентафторфенол ещё и летит с водой на роторном исп.
6. HOBt (рКа 4.5) и его более молодой азааналог HOAt (в 10 раз дороже) известны главным образом как катализаторы ацилирования АМИНОВ, но не спиртов: добавка эквивалента к любому активированому эфиру ускоряет реакцию на порядок. В пептидной химии они любимы особенно, так как ещё и подавляют рацемизацию.

В нашей группе с этой реакцией работала одна гражданка из Индии... ее отец в ентой Индии - профессор химии. Но вот ни лабораторного журнала, ни официальных отчетов по анализам ... ничего Ее работа для меня вообще мистика ... во всяком случае, у меня ничего еще пока-что не получилось, а в статье - чисто гладко и выходы под 70-95%... красота

У меня давно сложилось подозрение, что индусы сильно эксплуатируют знание английского; постоянно сталкиваюсь с моделированием научной реальности на хорошем английском...

Обзоров и книг много - поконкретнее, пожалуйста.

Успехов!

[Phobos]

Может DMAP там тупо для того, чтоб высвободить EDC из его соли? А Et3N по каким-то причинам не подходит.
DMAP вообще известен тем, что часто ускоряет эстерификацию, амидацию и получение силиловых эфиров. Может и тут он для этого.

[TARANTUL-0912]

3. Реакция этерификации алифатических спиртов с карбодиимидами идёт лишь в присутствии суперкатализаторов ацилирования, самые популярные из них как раз DMAP, N-метилимидазол и N-оксиды пиридинов. Они же катализируют аналогичные реакции активированных эфиров и симметричных ангидридов. Катализаторы ОЧЕНЬ КРУТЫЕ, особенно DMAP. В его присутствии количественно ацилируется даже трет-бутанол и амидные связи! Например, можно при комнатной температуре загнать две Boc-группы на один азот. Понятное дело, первой проацилируется вся вода в системе и сушить нужно не только растворители!
4. Если вы ацилируете гидроксилы на полимере, то можно использовать карбодиимидную активацию in situ: RCOOH-EDC(DCC)-DMAP 1:1:0.1, или, если кислоты не жалко предварительно получить симм. ангидрид (2:1:0.1) все побочные остануться в растворе. Сыпать в такие реакции HOBt КРАЙНЕ ПРОТИВОПОКАЗАНО так как продажный реагент - моногидрат, а сушить его опасно!
5. При работе в растворе от всех побочных придётся отделяться и для экономии сил следует продумать, какой активированный эфир лучше ложится на вашу конкретную задачу. Вот здесь достоинства EDC и почувствуете - всё лишнее уходит в воду. N-гидроксисукцинимид и пентафторфенол легко уходят в водную соду, в отличие от фталимидного аналога, HOBt, HOAt, хлор и нитрофенолов. Пентафторфенол ещё и летит с водой на роторном исп.

Большое спасибо , а выслучайно не сталкивались со случаем первичных алифатических спиртов и поликарбоксипроизводных?
по правде говоря я до сих пор в раздумье: Мицунобу или эта реакция ; но вроде как в литературе выходы по последней лучше …..хотя кто его на самом деле знает…

[Upstream]

а выслучайно не сталкивались со случаем первичных алифатических спиртов и поликарбоксипроизводных?
по правде говоря я до сих пор в раздумье: Мицунобу или эта реакция ; но вроде как в литературе выходы по последней лучше …..хотя кто его на самом деле знает…

Увы: мы регулярно имеем дело "с точностью до наоборот": ацилируем полигидроксисоединения и это на много проще. В вашем случае нужен метод, исключающий тупиковые побочные продукты по карбоксилу, а при использовании любого карбодиимида они практически неизбежны. В зависимости от чувствительности вашего поликарбоксильного компонента, допустимой микрогетерогенности продукта и природы спирта я вижу такие варианты.
1. С Митцунобу я дела не имел, но действительно количественная этерификация в мягких условиях может быть достигнута с соответствующим спирту диазоалканом, если он доступен.
2. если оба компонента устоичивы как кирпич, то кипятите с бензолом в прис. кислоты с насадкой Дина-Старка до победного конца
3. В худшем случае нужно искать способ контролирования полноты этерификации и попытаться превратить поликарбоксил в полиактивированный эфир с перспективой частичного образования ангидридных фрагментов. И это делать лучше с реагентом Сакакибары типа пентафторфенилтрифторацетата или карбоната, типа того что уже упоминал выше Фобос. Далее в избытке спирта с DMAP. затем обе стадии повторять до полного исчезновения карбоксилов.
Поищи обзор по химии полиакриловой кислоты или карбоксиметилцеллюлозы - наверняка на эти грабли уже наступали десятки раз .

Успехов!

[TARANTUL-0912]

....2. если оба компонента устоичивы как кирпич, то кипятите с бензолом в прис. кислоты с насадкой Дина-Старка до победного конца....
Поищи обзор по химии полиакриловой кислоты или карбоксиметилцеллюлозы - наверняка на эти грабли уже наступали десятки раз . Успехов!

Спасибо, в том то и дело, в обоих компонентах у меня сложноэфирные алифатические связи, а в случае поликарбоксипроизводного еще гидрофурановый цикл...
Что касается Мицунобу,... по литературе, выходы редко превышают 70%... обычно еще ниже а мне желательно получить продукт с минимальным количеством неполного превращения карбоксигрупп - поскольку очень трудно будет разделить такую хвостатую смесь (молекулы спирта достаточно объемны в плане длины !) поэтому ни время, ни цена реактивов (в разумных пределах, конечно-же ) для меня особого значения не имеют... лишь бы выход целевого был как можно выше

... что же, будем искать обзоры ....

[Staudinger]

Считается, что карбодиимидные реакции идут, как через изомочевину, так и через симетрический ангидрид. Оба интермедиата реагируют со спиртами очень медленно (иногда реакции аминов с кислотой можно делать в воде или спирте). Для ускорения используют ДМАП (ускоряет реакции путём образования активированого аддукта). Однако реакции с последним сопровождаются рацимезацией кислоты (если есть альфа стереоцентр) или миграцией двойнои связи (если используется замещённые производные акриловой кислоты). Для того чтобы подавить рацемизацию исползуют НОВт. Последней добавки достаточно, чтобы реакция происходила без ДМАПа, но проиходит она медленее. Растворитель определяется реакцией (ДМФ--растворяет всё, и реакции проходят в нём быстрее, но и рацемизация сильнее, чем в ДМФ или смеси ДМФ и ТГФ).

[Upstream]

Для того чтобы подавить рацемизацию исползуют НОВт. Последней добавки достаточно, чтобы реакция происходила без ДМАПа, но проиходит она медленее.

Herr Staudinger:
Коллега, не сомневаюсь, что фамилия Bodanszky Вам о чём-то говорит. Дык вот, сей мощный старик с успехом использовал добавку HOBt как раз для подавления ацилирования спиртовых функций Ser и Thr (он долгое время продвигал стратегию минимальной защиты боковых групп). И я ему верю. О катализе этерификации тем же самым HOBt мне довелось прочитать лишь единожды, причём в исполнении Albericio и Ко, а у этого обаятельного ультагиперактивного гишпанца на прочтение ВСЕХ своих работ перед отправкой в журналы времени уже давно не хватает
Короче: если есть под рукой HOBt, свежеобезвоженный с риском для жизни, то с его помощью в реакции с карбодиимидом можно чисто получить RCOOBt, смешать его со спиртом и добавить 0.1 экв ДМАП. Сгенерировать RCOOBt можно и с помощью вполне доступных TBTU/HBTU. Но вот сыпать продажный гидрат НOBt в реакцию, куда потом будет добавлен ДМАП - это почти тоже самое, что "топить ассигнациями" ©

Растворитель определяется реакцией (ДМФ--растворяет всё, и реакции проходят в нём быстрее, но и рацемизация сильнее, чем в ДМФ или смеси ДМФ и ТГФ).

Думаю, вышла опечатка и имелся в виду "ДМСО--растворяет всё...". Так вот, в нём реакции этерификации с карбодиимидами лично я бы ставить не стал. На всякий пожарный: (карбодиимид+ДМСО) в безводных условиях - отличный реагент для окислитель спиртов (по Моффату).

[TARANTUL-0912]

Граждане, общаясь с вами, в очередной раз убедился, на сколько, все-таки, я еще мало чего знаю
Мне очень приятно, что на этом сайте такая высокая концентрация (извиняюсь за каламбур) классных химиков...

С вашего позволения, вернемся к нашей теме... Что же получается, EDC и DMAP - по-вашему, лучшая система?

Кстати, если кому интересно, я нашел название этой реакции - Steglich esterification (первоисточник Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1978, 17, 522-524, поиском которого я сейчас и планирую заняться )

[Upstream]

Я могу лишь сказать, что бы я делал на твоём месте: я бы ориентировался на свой конкретный положительный и очень СУБЪЕКТИВНЫЙ опыт.

Нужен однозначный активатор карбоксилов, не дающий осложнений и позволяющий добить активацию до конверсии, близкой к 99%. Я бы взял петнафторфенилтрифторацетат TfacOPFP + Py, которым всегда можно добить активацию по ТСХ, подтитровывая реакционную смесь аликвотками реагента и пиридина. Все побочные водорастворимы и потом от пентафторфенола легко избавиться. Потом с тщательно высушенными компонентами поставил бы ацилирование по Стеглиху (это он изобрёл ДМАП) в небольшом избытке спиртовой компоненты.
TfacOPFP легко получается из пентафторфенола и трифторуксусного ангидрида. Ссылка: Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5851-2.
Не исключено, что "псевдоурониевые" реагенты типа TBTU etc тоже будут хорошо работать, но они дают два изомерных активированных продукта (O и N), а это осложнит контроль по ТСХ. Потом ещё мордоваться с отделением HOBt.

Галогенангидриды тоже хороший вариант, особенно фториды, но для них нужен
Me₂NC(F)NMe₂ BF₄
с ацилхлоридами попроще: по Appel'ю с Ph₃P-CCl₄
но с ними на практике я не сталкивался.

По ДМАП хороший обзор: Chem.Soc.Rev. 1983, 13, 129
Намного позднее аналогичную каталитическую активность обнаружили у трибутилфосфина.

Дерзай!

[TARANTUL-0912]

Я могу лишь сказать, что бы я делал на твоём месте: я бы ориентировался на свой конкретный положительный и очень СУБЪЕКТИВНЫЙ опыт. .... Дерзай!

Спасибо огромное Upstream, Спасибо огромное всем: Phobos, Elochim, Cycloid, Staudinger
Как попробую - обязательно напишу.

[Staudinger]

Herr Staudinger:
Коллега, не сомневаюсь, что фамилия Bodanszky Вам о чём-то говорит. Дык вот, сей мощный старик с успехом использовал добавку HOBt как раз для подавления ацилирования спиртовых функций Ser и Thr (он долгое время продвигал стратегию минимальной защиты боковых групп). И я ему верю. О катализе этерификации тем же самым HOBt мне довелось прочитать лишь единожды, причём в исполнении Albericio и Ко, а у этого обаятельного ультагиперактивного гишпанца на прочтение ВСЕХ своих работ перед отправкой в журналы времени уже давно не хватает

Безусловно аминолиз HOBt эфира проходит на несколько порядков быстрее. Однако если очень хочется, то можно и со спиртом прореагировать (особенно, если pKa у спирта низкий, как в случаях гексафтороизопропанола, а среда основная). Другой вопрос--нафига (если есть куча других более дешёвых методов).

Короче: если есть под рукой HOBt, свежеобезвоженный с риском для жизни, то с его помощью в реакции с карбодиимидом можно чисто получить RCOOBt, смешать его со спиртом и добавить 0.1 экв ДМАП. Сгенерировать RCOOBt можно и с помощью вполне доступных TBTU/HBTU. Но вот сыпать продажный гидрат НOBt в реакцию, куда потом будет добавлен ДМАП - это почти тоже самое, что "топить ассигнациями" ©

Согласен, что DMAP и без HOBt с карбодиимидами работает нормально (правда эпимеризует сильно). Считается, правда, что добавки HOBt подавляет формирование N-ацил-мочевин при медленном аминолизе (или реакциях с фенолами или тиолами), но неудивлюсь, если это не так...

Думаю, вышла опечатка и имелся в виду "ДМСО--растворяет всё...". Так вот, в нём реакции этерификации с карбодиимидами лично я бы ставить не стал. На всякий пожарный: (карбодиимид+ДМСО) в безводных условиях - отличный реагент для окислитель спиртов (по Моффату).

Ну зачем так ДМФ обижать... Очень даже неплохой растворитель (учитывая то, что некоторые изомочевины а также такие вещи, как HATU в дихлорметане не растворимы). С ДМСО, конечно не сравнить, но ничто в этом мире не совершенно. А DCC в DMSO --это из той же оперы, что и востановление по-Бёрчу в дихлорметане или депротонирование с LDA в этил ацетате (в смысле довольно неблагодарные труд).