вопрос о Boc-защите

[pinkylee]

Плз. кто-нить может посоветовать литературу о бок-защите с описанием свойств Boc2O. Если нет литературы, то хотя бы просветите по нескольким пунктам:
1. Как избавиться от остатков Boc2O после ацилирования (продукт - защищенный НЕКРИСТАЛЛИЗУЕМЫЙ рацемат вторичного алифатического амина, брать в реакцию избыток амина нне желательно по причине дороговизны последнего) т.е. остатки ангидрида надо как то развалить не трогая амид.
2. Снять бок с вторичного алифатического амина, странно, - но стандартный метод ТФА+метилен при к.т. до конце не проходит даже за сутки, при выделении остается нерастворимое в кислой воде масло. Дополнительное нагревание вроде помогает, но как то неоднозначно, может кто пробовал метанол+солянеа? - отпишитесь плз.
3. Бок- защищенный амин на LCMS - это нормально, что он валится до уроновой кислоты почти, но не всегда колличественно? как разруливали подобную ситуацию (проблема не в том что продкут валиться, а в том что и с примесями происходит то же само, что затрудняет рассмотрение картины в целом).

[Phobos]

Могу добавить по второму вопросу - чище всего у меня BOC снимался при нуле покупным 4М раствором HCl/dioxane. Заодно соль амина выпадала в осадок, можно было сразу отфильтровать и пустить в следующую стадию.

[Serty]

1. Кристаллизация если повезет. Хроматография. Иногда можно просто про него забыть Если остатки BOC2O сильно мешают на следующей стадии их можно убить упаривая с чем нибудь вроде NH3/MeOH - у нас некоторые этим пользовались.
2. Наверное TFA маловато - обычно 20-50% берут. HCl в диоксане - это классика, о которой упоминал Phobos. Там правда иногда бывает засада, если есть еще дополнительные основные центры(напрмер CH2NMe2) - выпадает соль, а BOC не снимается. В таких случаях полезно добавить еще и MeOH, если конечно нет кислоты или эфира(за исключением COOMe). Можно снимать и просто конц. HCl в разных растворителях. Как то пришлось использовать 20% H2SO4 в присутствии третичного спирта - с HCl он переходил в хлорид.
3. Не понял при чем здесь уроновые кислоты? Вы работаете с сахарами? В LCMS для BOC характерен распад MH-isobuten⁺ и MH-isobuten- CO2⁺, но это фрагментация при MS, а не распад при хроматографии. И это мешает оценивать количество. Реальный распад при хроматографии я встречал весьма редко, обычно для слабоосновных аминов.

[pinkylee]

по третьему пункту - Уроновые кислоты - эт я неверно обозвал, имел в виду R2NC(O)OH (N-карбоновая или уретановая?) по массе выглядит именно так, хотя иногда (но не всегда) имеет примесь и полностью гидролизнутого продукта (ионизация мурвьинкой).
HCl + диоксан попробую, но стремновато выдержит ли привесо изооксадиазола? (((.
И все же о бок-ангидриде - не натыкались, может он основаниями подваливаться типа поташа? Аминами нежелательно, есть сложноэфирная група (по сути исходник типа эфира пролина, но по сложнее)

[Serty]

Вроде эти кислоты называют карбаминовыми(carbamic). А за изооксадиазол особо не беспокойтесь - ни разу не видел что-бы он от HCl/Dioxane разваливался. Оксадиазолы в этом отношении существенно хуже Поташ - вряд ли, разве что если подобрать гомогенные условия, но тогда и сложноэфирная начнет сыпаться.

[Upstream]

Достаточно свежий обзор про недооцененые свойства Вос-группы. По Вос2О у Позднева был сольный обзор в OPPI. Он ведь летуч - какие прблемы? упарил на роторе с водичкой и всё!

Если причинный втор амин имеет соответствующую рКа, то за 30 мин всё должно быт кончено!

С отклонениями себя ведёт индол и амиды.

[pinkylee]

Мндаа...- на счет летучести, эт я не досмотрел, просто в тупую, на водоструе на мешалке не отпарилось, отгоню на миллиметре. спасибо, что ткнул носом отдельное синкс за обзор.

[Serty]

Мндаа...- на счет летучести, эт я не досмотрел, просто в тупую, на водоструе на мешалке не отпарилось, отгоню на миллиметре. спасибо, что ткнул носом отдельное синкс за обзор.

Летуч то летуч, но как показывает практика до конца не улетает Особенно если продукты масла - они начинают вываливаться из воды, он в них растворяется и далее только с поверхности. Тоже самое с сушкой масла в вакууме, особенно если его много - уходит только с поверхности. В таких лучаях если нужны гарантии стоит не ленится сделать колоночку, хотя-бы грубую.

Сушка масла, даже от весьма летучих соединений зачастую представляет собой непростую задачу, если его много и нельзя размазать по стенкам тонким слоем. Интересно было бы послушать, кто как с этим борется.

[horks]

ЕМНИП Boc2О разлагают N,N-диметилэтилендиамином, продукты реакции уходят в водную фазу.

[pinkylee]

в данном случае этилендиамин не катит, может со сложноэфирной группой реагировать. я уже всетаки решил додавить бок избытком исходного амина, фиг с ней, с дороговизной. Смущает все же, что в методиках на подобные продукты Boc2O берется в избытке 1,2-1,5. это вероятно предполагается возможность кристаллизовать, но опять же не в моем случае.

[chemist]

я уже всетаки решил додавить бок избытком исходного амина, фиг с ней, с дороговизной.

[anatoliy]

1. Попробуй отмыть гексаном или пентаном. Если продукт растворим, можно охладить жидким азотом.
2. Снимать можно кипячением в спиртовой солянке, диоксановой солянке, можно в водной. При снятии кислотой важна ее концентрация. Например, 1N водной солянкой можно промыть бок-соединение, концентрированная - мгновенно его разложит.
3. В LCMS чаще всего выходит пик с массой бок-соединения, однако, бывает выходит пик с массой бок-продукта минус 100(т.е. как будто защиты нет).

[Upstream]

1. Попробуй отмыть гексаном или пентаном. Если продукт растворим, можно охладить жидким азотом.

Боюсь, в азоте первыми затвердеют пирокарбонат и трет-бутанол.

2. Снимать можно кипячением в спиртовой солянке, диоксановой солянке, можно в водной. При снятии кислотой важна ее концентрация. Например, 1N водной солянкой можно промыть бок-соединение, концентрированная - мгновенно его разложит.

Дык и динамитом тоже снимется - главное на МS наскрести
А если серьёзно: смысл защитной группы при таком сермяжном снятии испаряется напрочь. Даже дубовая формильная группа слезает в спиртовой солянке без кипячения. А уж в водной...
В последнем издании ГрИновой книжки, кстати. способы снятия Вос перечисляются на нескольких страницах и там много симпатичных нежных вариантов.
Советую 95%+ муравьинку. С нормальными пептидами она справляется за несколько часов.

3. В LCMS чаще всего выходит пик с массой бок-соединения, однако, бывает выходит пик с массой бок-продукта минус 100(т.е. как будто защиты нет).

Ну да - метод-то деструктивный по определению. Я на месте Бок-а тоже бы коньки отбросил.

[pinkylee]

1. Попробуй отмыть гексаном или пентаном. Если продукт растворим, можно охладить жидким азотом.
2. Снимать можно кипячением в спиртовой солянке, диоксановой солянке, можно в водной. При снятии кислотой важна ее концентрация. Например, 1N водной солянкой можно промыть бок-соединение, концентрированная - мгновенно его разложит.
3. В LCMS чаще всего выходит пик с массой бок-соединения, однако, бывает выходит пик с массой бок-продукта минус 100(т.е. как будто защиты нет).

1. мыть бестолку - продукт даже не смола, а масло, хоть в гексане и плохо растворим, но гексаном из эфира при 10/1 разбавлении не высаживается.
2. а в спиртовой соляне - это должен быть спирт насыщеный сухим ашхлором, или прокатит раствор водной? вааще есть разница в механизме слета бока в одной и безводной средах? забовно, но похоже подваливается даже при промывании водной лимонкой - доволно заметно газ выделяется.
3. вот-вот, - именно эти минус сто и вылазят, но не всегда однозначно, часто пик по массе похож на карбаминову кислоту, иногда остаются (но следы до 5 %.) и бок-защищенного продукта. незнаю - может такие эффекты зависят от того как хроматографисты готовят пробы (греют или время от приготовления раствора до запуска)

[pinkylee]

В последнем издании ГрИновой книжки, кстати. способы снятия Вос перечисляются на нескольких страницах и там много симпатичных нежных вариантов.
Советую 95%+ муравьинку. С нормальными пептидами она справляется за несколько часов.

сорри... - ГрИновая книжка - эта че???, если можно, то и ссылочку

[Upstream]

Greene's Protective Groups in Organic Chemistry 2007

Код: Выделить всё

http://narod.ru/disk/3677079000/Greene_s_ProtGrps_4th_2007.pdf.html

Успехов!

[pinkylee]

[quote="Upstream"]
скачал, посмотрим. сенкс.

[Ося]

Метод в снятия в чистой муравьиной кислоте при 45-50 град. мягкий и эффективный и самое главное не приводит к алкилированию вашего продукта. Дело в том, что механизм снятия Вос-а заключается в образовании изобутилена или третбутила хлористого в случае HCl, которые могут алкилировать склонные к этому функциональные группы в вашем веществе. Возможно это и происходит в вашем случае. Проверьте. В пептидной химии это актуально для пептидов, содержащих триптофан, с которых Вос снимают только в муравьной кислоте (иначе алкилируется азот в индольном кольце)

[Serty]

Метод в снятия в чистой муравьиной кислоте при 45-50 град. мягкий и эффективный и самое главное не приводит к алкилированию вашего продукта. Дело в том, что механизм снятия Вос-а заключается в образовании изобутилена или третбутила хлористого в случае HCl, которые могут алкилировать склонные к этому функциональные группы в вашем веществе. Возможно это и происходит в вашем случае. Проверьте. В пептидной химии это актуально для пептидов, содержащих триптофан, с которых Вос снимают только в муравьной кислоте (иначе алкилируется азот в индольном кольце)

Не только индол Я сталкивался также с введением tBu в фуран и тиофен, в 5-положение, если нет акцепторных заместителей в кольце. Были случаи до 20% t-Bu-производного. Кроме того очень опасно снимать BOC в присутствии CN-групп - зачастую образуется примесь CONHtBu-производного, и оно как правило очень тяжело отделяется от продукта. В таких случаях иногда полезно добавлять всякие перехватчики катионов, насколько я помню, в пептидном синтезе иногда использовали PhSMe и др.
Использование HCOOH несет опасность в том, что при неправильной обработке легко можно схлопотать N-CHO производное.

[pinkylee]

Не только индол Я сталкивался также с введением tBu в фуран и тиофен, в 5-положение, если нет акцепторных заместителей в кольце. Были случаи до 20% t-Bu-производного. Кроме того очень опасно снимать BOC в присутствии CN-групп - зачастую образуется примесь CONHtBu-производного, и оно как правило очень тяжело отделяется от продукта. В таких случаях иногда полезно добавлять всякие перехватчики катионов, насколько я помню, в пептидном синтезе иногда использовали PhSMe и др.
Использование HCOOH несет опасность в том, что при неправильной обработке легко можно схлопотать N-CHO производное.

Вот-вот, именно возможность формилирования и смущает. И какие "неправильности в обработке" могут быть? (повторюсь - амин вторичный алифатический с привеском гетороцикла).