производные миндальной кислоты

[Коммуняка]

Добрый вечер! Вопрос на засыпку: каким образом можно синтезировать 2-метокси-2-(2,6-дихлорфенил)уксусную кислоту и 2-метокси-2-(2,6-дихлорфенил)ацетонитрил. Возможно, кто-нибудь порекомендует литературный источник на эту тему или занимался этой
проблематикой.

[klamm]

Для начала :
Preparation of the 2,6-dichloromandelonitrile
35 g (0.2 mol) of 2,6-dichlorobenzaldehyde are added in small portions to a solution, stirred at 75°C, of 45 ml of sodium bisulphite in 160 ml of water; the mixture is cooled to 8°-10°C whereafter 50 ml of ether are added and, dropwise, also a solution of 17.1 g (0.26 mol) of potassium cyanide in 40 ml of water. Stirring takes place for 1 hour at 20°C, followed by extraction twice with ether. The ethereal solutions are washed with dilute sodium bisulphite and then with water. Drying takes place, followed by evaporation to dryness under vacuum. 40.5 g of 2,6-dichloromandelonitrile are obtained.

http://www.freepatentsonline.com/3899533.html

Ну а далее, гидролиз. Затем, вероятно, соитие с диметилсульфатом (может прометилироваться и карбоксил, но делов-то метиловый эфир гидролизнуть).
Либо легкое бултыхание миндальной кислоты с тионилхлоридом, затем метилат натрия в метаноле.

[Masterboy]

Глубокоуважаемые Коммуняка и klamm, свидетельствую Вам свое почтение! Круто, ничего не скажешь! Однако, в моем понимании этого процесса (исключительно с позиций теории, так как личного опыта в получении таких веществ у меня нет) есть несколько подводных камней:
Работа с цианистым калием, который нельзя свободно купить. Было бы замечательно, если бы можно было использовать ацетонциангидрин.
2,6-Дизамещенный бензальдегид, на мой взгляд, должен очень плохо вести себя в реакции присоединения по карбонильной группе, за счет пространственного фактора.
Метилирование (будь то диметилсульфат, иодметан или другие реагенты, работающие по ионному механизму) может привести к введению метильной группы по бензильному углероду, так как протон, связанный с ним - весьма кислый. В этом отношении, вспоминается прием с инверсией нуклеофильности в случае бензоиновой конденсации. Думаю, что тут может быть сходная проблема. Возможно, метилирование диазометаном помогло бы ее решить, но это лишь гипотеза.
Метоксилирование 2-(2,6-дихлорфенил)-2-хлорацетилхлорида по хлорангидридной группе должно пойти хорошо, а вот про алифатический хлор я бы этого не сказал. Как карбоксиметил, так и 2,6-дихлорфенил будут дестабилизировать катион, да и основная среда будет предрасполагать к бимолекулярному механизму. В то же время, опять же, из-за пространственного фактора, метоксид-аниону будет довольно сложно атаковать бензильный углерод. Дополнительные сложности создает наличие кислого протона у бензильного атома углерода. Если депротонирование будет идти активно, а в растворе метоксида это будет именно так, то побочные реакции с участием карбаниона настолько осложнят протекание целевой реакции, что выход, вероятнее всего, будет очень невелик, а процедура очистки вещества сильно затруднена.
Соединение, Коммуняка, Вы предложили очень хитрое. Думаю, что можно было бы попробовать реакцию альдегида с DEPC, метилирование диазометаном и щелочной гидролиз. Но это - лишь предположение и не более того!

[klamm]

Работа с цианистым калием, который нельзя свободно купить. Было бы замечательно, если бы можно было использовать ацетонциангидрин.

Конечно, можно использовать, в щелочной среде-то

2,6-Дизамещенный бензальдегид, на мой взгляд, должен очень плохо вести себя в реакции присоединения по карбонильной группе, за счет пространственного фактора.

Вот здесь я не уверен, поскольку буквально зимой моя коллега делала с 2-галоид-6-алкил бензальдегидами, прокатывало.

Метилирование (будь то диметилсульфат, иодметан или другие реагенты, работающие по ионному механизму) может привести к введению метильной группы по бензильному углероду, так как протон, связанный с ним - весьма кислый. В этом отношении, вспоминается прием с инверсией нуклеофильности в случае бензоиновой конденсации.

Masterboy, большой вопрос. Гидроксил в виде аниона как и карбоксилат-анион теряют акцепторные свойства.
Что касается альтернативы с превращением замещенной минальной кислоты в альфа-хлор(2,6-дихлорфенил)уксусную, то, думаю, метоксилирование данного соединения проблем не вызовет. Во-первых мы берем свободную кислоту, а не её эфир (исключаем возможность конденсаций и понижаем С-H кислотность). Во-вторых, влияние пространственного фактора потенциально здесь невелико. По крайней мере, бензиловая кислота, превращенная в соответствующее альфа-хлор производное прекрасно взаимодействует с этилатом натрия.
Вот как-то так

[Masterboy]

Быть может, klamm, быть может. Я только не совсем понял насчет утраты гидроксилом и карбоксилом акцепторных свойств. Я то вел речь при метилирование замещенного манделонитрила, видимо, мы друг друга не вполне поняли. Я писал про то, что арил(циано)метоксид-анион существует в равновесии с арил(гидрокси)(циано)метид анионом и возможно, как О-, так и С-метилирование. А вот по поводу 2-галоид-6-алкилбензальдегидов, пожалуйста, поподробнее: Ваша сотрудница проводила реакцию именно с цианистым калием или ацетонциангидрином? А что касаемо бензиловой кислоты, Вы, как я понимаю, ведете речь о схеме получения эстоцина?

[klamm]

Masterboy, Вы правы, действительно, я говорил немного о другом.
Cl2C6H3CH(OH)CN => Cl2C6H3CH(OH)COOH => Cl2C6H3CH(Cl)COOH => Cl2C6H3CH(OMe)COOH
Что касается анионов, получаемых из манделонитрила - очень вероятно.
Поэтому изначально я и предлагал сначала избавиться от нитрила, получив соответствующую карбоновую кислоту.
l2C6H3CH(OH)CN => Cl2C6H3CH(OH)COOH=> Cl2C6H3CH(OMe)COOH (+ потенциально Cl2C6H3CH(OMe)COOMe)
Да, это способ получения данного препарата. Но на тему эстоцина предлагаю далее не распространяться

[klamm]

Ваша сотрудница проводила реакцию именно с цианистым калием или ацетонциангидрином?

Почти уверен, что с ацетонциангидрином.

[Masterboy]

Вот теперь ситуация прояснилась. Ну а на Ваш взгляд, klamm, какой же метод будет предпочтительнее: через метилирование миндальной кислоты или через метанолиз 2-(2,6-дихлорфенил)-2-хлоруксусной кислоты?

[klamm]

Masterboy, я бы начал с метилирования. Как говорится, где просто, там и ангелов со сто А вариант с тионилхлоридом и метилатом оставил бы как лазейку.
Поскольку замещение в миндальной кислоте гидроксила на хлор подразумевает предварительную защиту карбоксила эфирной группы. Это дополнительные стадии.
http://www.orgsyn.org/orgsyn/default.as ... ame=orgsyn
Может можно еще как-нибудь, проще, если поискать
Однозначно сказать нельзя, нужно сделать.

[Masterboy]

Добрый день, klamm!
А почему просто не прохлорировать миндальную кислоту до соответствующего хлорангидрида 2-(2,6-дихлорфенил)-2-хлоруксусной кислоты пентахлоридом фосфора, затем гидролизовать - вот и будет хлорзамещенная кислота и никакой защиты не нужно. К слову, Вы давали ссылку просто на сайт Organic Synthesis?

[klamm]

потому что пока часть конвертанется, она начнет О-ацилировать другую непрореагировавшую часть. Гидроксикислота!

Вы давали ссылку просто на сайт Organic Synthesis?

ну набрать mandelic acid или α-chlorphenylacetic acid не мудрено

[Masterboy]

Сомневаюсь, в получении ряда холинолитиков именно пятихлористым фосфором переводят бензиловую кислоту в хлорангидрид 2,2-дифенил-2-хлоруксусной кислоты. Или Вы про гидролиз? Так там ацилировать нечего - гидролизуется хлорангидрид хлорзамещенной кислоты и получается свободная хлорзамещенная кислота.

[klamm]

в получении ряда холинолитиков именно пятихлористым фосфором переводят бензиловую кислоту в хлорангидрид 2,2-дифенил-2-хлоруксусной кислоты

IMHO в бензиловой кислоте замещение веселей идет - два фенила. Все, как Вы понимаете, зависит от кинетики. С миндальной кислотой подобных превращений в хлорангидрид с введением альфа-галоида одновременно не встречалось

[klamm]

Masterboy, stop! Вру!
Вы правы! Идет с PCl5 Правда, интересно, с каким выходом...
Ссылка древняя Bischoff and Walden, Ann., 279, 122 (1894), может есть и еще.
C тионилхлоридом тоже вроде напрямую идет McKenzie and Barrow,
{J. Chem. Soc., 99, 1916 (1911) года офффигеть }
Так что БШ рассудит

[Masterboy]

Добрый день, klamm!
В моем понимании, пентахлорид фосфора хлорирует практически все. Посудите сами, анизол переводит в (хлорметокси)бензол, из кислот хлорангидриды получаются замечательно, гидроксилирванные гетероарены тоже хлорируются на ура. А вот с бензиловой кислотой, думается мне, реакция пойдет сложнее, чем с миндальной: пройти через экран из двух фенилов молекуле пентахлорида фосфора будет сложно. Думаю, что Коммуняке, будет интересна такая информация. А что Вы думаете о том, чтобы просто пробромировать соответствующую арилуксусную кислоту по Геллю-Фольгарду-Зелинскому или по Волю-Циглеру и проводить реакцию замещения с бромпроизводным?

[chemist-s]

Циангидрины легко обменивают гидроксил на алкоксил в избытке спирта, катализатор - любая сильная кислота, см., например:
Nakatani, Munehiro; Takahashi, Kimi; Watanabe, Sumie; Shintoku, Atsuko; Hase, Tsunao; Bulletin of the Chemical Society of Japan; vol. 57; 6; (1984); p. 1510 - 1514;
Cazes,B.; Julia,S.; Tetrahedron; vol. 35; (1979); p. 2655 - 2660;
Nakatani,M.; Hase,T.; Bulletin of the Chemical Society of Japan; vol. 52; (1979); p. 462 - 465.

Циангидрин же можно получить обменной реакцией альдегида с АЦГ (постепенная отгонка ацетона), катализатор - немного щелочи.

[klamm]

Добрый день, klamm!

В моем понимании, пентахлорид фосфора хлорирует практически все.

Вот за это его и недолюбливаю!

А что Вы думаете о том, чтобы просто пробромировать соответствующую арилуксусную кислоту по Геллю-Фольгарду-Зелинскому или по Волю-Циглеру и проводить реакцию замещения с бромпроизводным?

Masterboy, можно.
Для получения 2,6-дихлорминдальной кислоты потенциально можно взять и 2,6-дихлорацетофенон.
Но это следует делать в том случае, когда реагенты берутся из банки

[Masterboy]

Ну, это верно, но добыть 2,6-дихлорбензальдегид или 2-(2,6-дихлорфенил)уксусную кислоту - задачи, примерно, одного порядка сложности. Кстати, что до кетона, то он стоит 102 фунта за 5 грамм, а 2,6-дихлорфенилуксусная кислота - 6.8 фунта за 5 грамм (цены Alfa Aesar), все-таки, разница есть. Вопрос, на самом деле, в другом - насколько хорошо будет бромироваться такая кислота? Все же пространственные затруднения могут дать о себе знать.

[klamm]

2,6-дихлорфенилуксусная кислота - 6.8 фунта за 5 грамм (цены Alfa Aesar), все-таки, разница есть.

Masterboy, правильно, разница есть : Sigma-Aldrich 2,6-dichlorobenzaldehyde 25g 16.70 euro 100g 52.80 euro
Упоминая 2,6-дихлорацетофенон, я хотел подчеркнуть, что вариантов много, экзальтировать можно долго
Ни для кого не секрет, как варианты выбираются: подешевле, проверено, наименее геморно, однозначно