Синтез производного индола

[Ptizza]

Наконец-то добралась до обсуждения наболевшего вопроса. Давно хотелось сделать синтез одного в-ва, добытого из морских организмов. Но между хотелось и самим синтезом возник один важный вопрос, который заключается в том как бы мне присоединить цис-этиленовый линкер к остатку пептида? Вариант с аминоэтиленовой группой не особо рассматриваю, так как уж очень нестабильны эти соединения. Думаю, что если кто сталкивался с такими синтезами, то, вероятно и знает работающий метод. Моих раздумий уж точно на это не хватает, но мне кажется эту химию можно сделать... Рассмотрю любые здравые варианты.

[Vittorio]

первая мысль - исходить из бета-карболинов, там уже готовая цис-ориентация СН=СН, задача сводится к размыканию связи между С(2) индола и С(2) пиридина. Завернуть соотв. индол в карболин можно по Бишлеру-Напиральскому. Можно подумать в сторону Пикте-Шпенглера или Пикте-Гамса.

[ChemNavigator]

Ваше соединение - таутомер азометина, полученного из 3-индолил-ацетальдегида и амида аминокислоты. Соответственно, можно исходить из них.

[S324]

Ира, такой енамин не будет ацилироватся по азоту

[Vittorio]

таутомер азометина, полученного из 3-индолил-ацетальдегида и амида аминокислоты.

ИМХО не вариант. аминогруппу амида защищать придется. Далее -амидоалкилирование? можно проводить в кислой и в щелочной среде, оба варианта не очень - хоть для альдегида, хоть для защиты на амине.

[Vittorio]

вот еще вариант.
R м.б. СН₂Cl or CH₂Br, галоген можно потом на нужный амин поменять..
азлактоны 1 по Эрленмейеру ЕМНИП как раз как (Z)-изомеры образуются..Сложность вижу в декарбоксилировании, м.б. затык..

[chemist]

Да тут вообще возможна имин-енаминная таутомерия, Z,E-изомеры нестабильны...

[Vittorio]

кстати да, барьер инверсии м.б. низким

[ChemNavigator]

Vittorio, а где здесь написано, что надо получить именно цис-изомер? Из картинок в 1 посте это неочевидно.

вот еще вариант.
R м.б. СН₂Cl or CH₂Br, галоген можно потом на нужный амин поменять..
азлактоны 1 по Эрленмейеру ЕМНИП как раз как (Z)-изомеры образуются..Сложность вижу в декарбоксилировании, м.б. затык..

Кстати, как вариант можно получить аналог 3-го соединения, но насыщенный и с сульфоновой группой (-SO2R) вместо карбоксила. А потом элиминировать сульфиновую кислоту (RSOOH) под действием оснований с обр. двойной связи.

[Vittorio]

Vittorio, а где здесь написано, что надо получить именно цис-изомер? Из картинок в 1 посте это неочевидно.

разве?

...бы мне присоединить цис-этиленовый линкер к остатку пептида...

+ на картинке водороды в одну сторону смотрят...
в общем, давайте подождем Иру.

[S324]

Сложность вижу в декарбоксилировании, м.б. затык..

+1

[Ptizza]

Ваше соединение - таутомер азометина, полученного из 3-индолил-ацетальдегида и амида аминокислоты. Соответственно, можно исходить из них.

Мне этот вариант кажется здравым, там точно цис, я перепроверила перед тем как постить...

Я думаю, если у меня будет СН2 и СНОН, а потом я вытяну молекулу воды. Я видела такой пример на молекула попроще, но, к сожалению, не сохранила статью

[Ptizza]

Еще думала использовать цис ХлорСН=СНХлор, потом азидом натрия перевести оставшийся хлор в азид, потом Штаудингером прицепить к остатку пептида, но такой вариант также был рассмотрен как bullshit старшими коллегами.

[maks]

так ведь Boc cis-4c без брома есть

[Ptizza]

так ведь Boc cis-4c без брома есть

Глянула сейчас по скифайндеру. Это не из той ссылки, которую я приложила? (выскакивает только эта ссылка). Там выход цис-изомера 7 % и транс 74 вроде...

[Upstream]

Да тут вообще возможна имин-енаминная таутомерия, Z,E-изомеры нестабильны...

+100
К цис изомеру не стоит стремиться однозначно. Очевидно, что стереохимия вытянута или из рентгена, или из ЯМР в апротонном растворителе. У Матушки-природы в водичке будет равновесие.
Советую, Ира, просмотреть последний обзор по химии дегидроаминокислот:
Bonauer, Christoph and Walenzyk, Thomas and König, Burkhard (2006) α,β-Dehydroamino Acids. Synthesis (1), pp. 1-20.
Там есть много сюрпризов. Например пептидная связь с участием их аминогруппы гладко щепится до кетокислоты и амида эквивалентом солянки.
Не было бы брома, всё это хозяйство делалось бы из триптофана, который должен гладко деградировать по Штреккеру или окислительно дезаминироваться в индолилпировиноградную к-ту пиридоксальфосфатом или 2 молями нингидрина; далее - с амидом как советуют коллеги выше.
на dehydrotryptamine [139884-44-9] Гугл выдаёт 3 десятка хитов, в том числе:

Код: Выделить всё

http://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2011/ob/c1ob05777d

[maks]

так ведь Boc cis-4c без брома есть

Глянула сейчас по скифайндеру. Это не из той ссылки, которую я приложила? (выскакивает только эта ссылка). Там выход цис-изомера 7 % и транс 74 вроде...

я видел, но и это кое что,стартовики тe кг купишь поди за доллар ,
с другой стороны коллега Upstream рекомендует не зацикливаться на цис , и это ,вероятно,справедливо - добыто из водорослей морских , а там вода .
Ради прикола еще в ЯМР можно поиграться снимая спектры в D2O ,варьируя pH на 0.1-0.3 единицы , и познавая соотношение цис-транс

[maks]

с другой стороны ,в этой статье описываются дигидротриптофаны , но как убрать кислотную группу ?
в опции find в статье dehydrotryptamine не находится ...
вот интересно ,можно ли непредельное нитросоединение остановить на стадии конденсации 4-бромо альдегида с нитрометаном ?
если есть такой нитро спирт то защитить азот,восстановить нитро максимально нежно в амин , проацилировать , нежно дегидратировать

[Phobos]

Если доступен 3-винил-индол, его можно эпоксидировать, а потом открыть амидом в основных условиях (возможно, даже NH-анионом). Потом элиминировать воду.
Kстати, глянул любопытства ради в сайфандер. Поиск по сабструктуре (3-винил-индол, на двойную связь приделан ацетамид, указаны протоны на двойной двязи) дает 138 соединений. Часть с неизвестной геометрией двойной связи, часть с транс, часть с цис (что наводит на мысль, что барьер изомеризации не такой уж низкий). Все искать было лень, отметил несколько цис- с первой страницы, открыл reactions. Все оказались с одной работы какого-то китайца и реакция использовалась следующая:
Ind-CH(OH)-CH-NH2 + R-CO-Cl - получение амида в обычных условиях, затем термическая элиминация (ксилен, 130 С) и стояла пометка stereoselective.
В общем, интермедиат тот же самый, что я предложил получить через эпоксид.

[Ptizza]

Мне кажется, что региоселективность в продукте есть (как следствие декарбоксилирования). Вариант с СН(ОН)-СН2- как раз очень хороший я его тоже мельком видела.
Как бы смотрелся такой синтез? Мне кажется, не получится... Почему - не знаю.