перспективы медхимии

[Vanya Ivanov]

Вы упомянули акад Арчакова из ин-та биомедицинской химии РАМН? Там, в инс-те вообще, оборудование по лабораториям не плохое.

[ Post made via Windows Smartphone ]

[avor]

Вы упомянули акад Арчакова из ин-та биомедицинской химии РАМН? Там, в инс-те вообще, оборудование по лабораториям не плохое.

Я его не упомянул, а рекомендовал его институт, то самый, он вроде как его директор. А насчет оборудования так там вообще как в Греции можно сказать.

[dan14444]

Что приятно, позволяет определять не только термодинамические, но и кинетические параметры связывания. Работает за счет того, что пластинка с рецептором колеблется и при связывании с лигандом происходит изменение частоты колебаний, что фиксируется по отклонению лазерного луча, как-то так.

Вы не путайте резонансные весы с SPR-девайсиной . SPR-ина зверь чисто оптический, на сдвиг плазмона по TIR-углу смотрит. А весы - таки да, родственник AFM-а.

Впрочем, с точки зрения биолога - разница минимальна .

[Nastja]

dan14444, да, я могу и путать, потому что о принципе действия знаю только из лекции, которая была для биологов, и там могли все чрезмерно упрощать. Пойду почитаю теорию, чтобы больше такого не говорить.

[Vanya Ivanov]

Тут изучал очень любопытную статейку, написанную ведущими спецами Асинекса - она посвящена утверждению, что природные соединения насыщены некими "минималискими фрагментами" делающими их и более растворимыми и более активными и привлекательными в качестве лекарств для человека и животных. Базы данных синтетических компаундов для продажи содержат существенно меньшее кол-во этих фрагментов, а вот кол-во "минималиских фрагментов" в соединениях из базы применяемых лекарств занимает промежуточное положение между первой и второй. Все это, естественно, статистически обработанный результать в виде стат распределения.

Drug Discovery Today Vol - 17-2122-2012.pdf

Тут естественно, резонный вопрос - наверняка был и в рецензии к статье: А как господа отделяли эти "минималиские фрагменты" из целостной структуры природного соединения, результата миллион-летней биохимической эволюции? Ответ:

Examining the DNP (база природных продуктов) training set by eye revealed that the sp3-carbon-rich fused, spiro, bridged and linked systems are the most frequent structural elements of NPs........On the basis of our experience we decided to introduce a threshold of four sp3 carbon atoms and six terminal functions such as an oxygen atom, a nitrogen atom, an sp2 carbon atom double-bonded to another carbon or oxygen atom, an sp3 carbon atom bonded to three hydrogen atoms and, finally, an aromatic carbon.

Ответ достойный опытных экспериментаторов. Опытный глаз и опытная рука - вот основа теоретической мед химии. Однако, авторам и сложно возразить - ведь да, действительно, основа биохимии человека и животных - это фрагменты, которые участвуют в биохимических цепочках: ОН-R, NH2-R, HOOC-R ну и тп. Далее в статье предлагается ввести MFD дескриптор "минималиских фрагментов" (количество и "плотности"), который четко делит "наших от ненаших" уже на основе цифирок, а не опытного глаза. Простой и ясный подход ученых - чтобы понять сложное нужно его сначала упростить (ох, уравнения, уравнения - школка Зефирова).
Статья - отличная! Без сомненья заставляет задуматься и уж точно поприменять MFD на досуге. Однако общее впечатление - какойто незавершенности или недосказанности что ли...
Ну ладно понатыкаем мы побольше гидроксилов или sp3 атомов - станет компаунд плавать в воде как рыба, и что станет более активным чем менее похожий на натуральные продукты? Не нестанет! Вот флавоноиды (одни и в воде расворимы и активность, в общем, то приличная, а другие хоть и растворимы но не активны - хоть ложками их ещь (а мужики то и не знают!). Что думают по этому поводу коллеги?

[uchebnik fiziki]

Статью не читал, но по описанию -- не более чем концепция. Таких концепций придуманы сотни (начиная с Липинского). Применимость -- дизайн библиотек, не более. Но и не менее. По мне так надо в рамках всех этих концепций библиотеки генерировать, но пока пример GDB показывает нам, что слишком много результатов получается.

Некоторое время назад какие-то перцы сгенерировали все возможные реалистичные гетероциклы из углерода и азота размером не более 12 атомов, что ли, и оказалось, что из них сварено меньше 10 процентов. Вот куда надо копать, поскольку там суть. Даже простой поворот индола на активность влияет критически.

[Vanya Ivanov]

т.е. вы предлогаете в уже используемых лекарствах просто менять гетероциклы? это вроде реализовано в методе "скафолд хопинг"? или упереца в варку новых гетеросуслов и новых библиотек? Это по вашему верная переспектива?

[ Post made via Windows Smartphone ]

[uchebnik fiziki]

Это лишь один из возможных методов. Скаффолд-хоппинг предполагает использование уже известных и доступных реакций, варка же принципиально новых гетероциклов -- более серьёзная задача.

[Vanya Ivanov]

варка принципиально новых гетеросуслов это фундамент - орг химия. Хотя без новой химии нет и мед химии - но это обычный, экстенсивный путь развития. постараюсь после НГ подкинуть статейку - анализ, кто из говноварок лидирует по инновациям в мире. По колличеству - Хемдив, а по новизне - из русских - асинекс, а не русских не помню....

[ Post made via Windows Smartphone ]

[chemistryandron]

Еще можно предсказывать метаболизм в орагнизме, но это пока скорее фондаментальные исследования, хотя довольно много чего известно и даже иногда успешно предсказывается.

А нет ссылок на какие-нибудь работы?
Не хочу создавать отдельную тему по своему вопросу. Кто-нибудь слышал (работал) с программами конторы:
https://www.simulations-plus.com/
Вроде как они вкладывают в свой софт идеи Гордона Амидона. Среди программ, предлагаемых ими, есть довольно интересные (например, DDDPlus). Вот и интересно, может, кто использовал их?

[Deminolog]

Поиск метаболитов - классная задача. Но в ряде случаев она превратилась в рутину. Например, по наркоте. Синтетические каннабитики - яркий пример. Хотя, с другой стороны, находят только основные, а ведь могут быть и минорные. И вот это уже становится интересно)
Для предсказывания метаболитов завтра посмотрю программу MetWorks))) посмотрим, works или не works

[ Post made via iPad ]

[chemistryandron]

Поиск метаболитов - классная задача. Но в ряде случаев она превратилась в рутину. Например, по наркоте. Синтетические каннабитики - яркий пример. Хотя, с другой стороны, находят только основные, а ведь могут быть и минорные. И вот это уже становится интересно)
Для предсказывания метаболитов завтра посмотрю программу MetWorks))) посмотрим, works или не works
[ Post made via iPad ]

Да, поиск метаболитов-это интересно. Отпишитесь, как Вам MetWorks.
Возвращаясь к программам Simulations Plus (ссылку ранее давал). Там есть вообще очень интересная вещь-DDDPlus (попытка моделирования Dissolution Testing).
Да. Может,кто пользовался еще Accelrys Discovery Studio (интересна возможность предикта ADME и Tox-свойств:
http://accelrys.com/products/discovery- ... admet.html
(про использование программы видел статьи, например, в Asian jоurnal of pharmaceutical and clinical research). Но интересно услышать реальное мнение и оценку.

[uchebnik fiziki]

все эти программы одинаково плохи
нужно просто понимать, для чего их использовать

[chemistryandron]

все эти программы одинаково плохи
нужно просто понимать, для чего их использовать

Так вот и интересно для чего их реально используют, ведь стоимость программ (какие я упоминал раньше) очень большая ... И если они плохи, то почему цены на них такие?

[uchebnik fiziki]

Реально используют их для отсева заведомо неподходящих соединений на ранних стадиях виртуального скрининга, например. А когда у вас одно соединение, они не нужны, дешевле эксперимент сделать.

[Deminolog]

Ну, в общем, могу сказать, что программа не особо приятная, пока что до конца с ней не разобрался, но главное впечателние - интуитивно непонятная

[Vanya Ivanov]

Ac-vs-SO.jpg

Тут планировал библиотечку и сталкнулся с таким случаем ..... противоречивым ..... не соответствия logP и TPSA. Неформально, косвенно оба параметра говорят об способности фрагмента растворятся в воде,но .... как видно из приведеных данных (первые цифирки из сайта molinsp... а вторые из ACDlabs) ацетамид (1) должен лучше растворятся в воде, однако имеет меньшую полярную поверхность, а сульфамид (2) хоть и имеет большую полярную поверхность - в воде растворятся не спешит.
С чем же связана такая большая разница в полярной поверхности?
Тут явно неподеленная пара электронов серы не будет участвовать в гидрофилизации ... я полагаю ...
Может такой большой прирост TPSA для сульфамида связан с бОльшой полярностью связи S=O, чем С=О?

[chemistryandron]

Ac-vs-SO.jpg

Тут планировал библиотечку и сталкнулся с таким случаем ..... противоречивым ..... не соответствия logP и TPSA. Неформально, косвенно оба параметра говорят об способности фрагмента растворятся в воде,но .... как видно из приведеных данных (первые цифирки из сайта molinsp... а вторые из ACDlabs) ацетамид (1) должен лучше растворятся в воде, однако имеет меньшую полярную поверхность, а сульфамид (2) хоть и имеет большую полярную поверхность - в воде растворятся не спешит.
С чем же связана такая большая разница в полярной поверхности?
Тут явно неподеленная пара электронов серы не будет участвовать в гидрофилизации ... я полагаю ...
Может такой большой прирост TPSA для сульфамида связан с бОльшой полярностью связи S=O, чем С=О?

А ещё любопытна разница в значениях для logP и TPSA, с сайта molinsp и из ACDlabs, например, для logP -0,986 и - 0,67. Чему верить? Почему для соединения 1 разницы в значениях PSA нет (32.336 и 32.34), а для соединения 2 она существенна (различие где-то на 17%)? Насчет PSA (TPSA)... Две статьи у себя нашел. Может помогут.

[uchebnik fiziki]

Для cLogP разница вообще ни разу не удивительна, особенно учитывая доверительные интервалы.

А для TPSA надо смотреть на определения, это не однозначно определяемый дескриптор.

[Vanya Ivanov]

т.е все дело в точности расчетов, а не в структурно-химических особенностях?
Не .... я полагаю, наоборот. Тут как не считай результат - сходный. Сульфамид даст резкий прирост TPSA - хотя он реально хуже растворяется....