Химия на заказ. Фармразработка. Обход патентов. Масштабирование.

[in situ]

Лаборатории центра трансфера фармацевтических технологий (Ярославль) предлагают услуги по наработке продуктов тонкого органического синтеза, синтез билдинг блоков, комбинаторных и фокусированных библиотек для биоскрининга, услуги по фармацевтической разработке, разработке химических составов (электрохимия, ветеринария, медицина и др.), “вскрытие” и обход патентов.
Рады рассмотреть варианты научного сотрудничества с академическими организациями и университетами.
У наших сотрудников большой опыт выполнения проектов в области тонкого органического синтеза, медицинской и комбинаторной химии, фармацевтической разработки (технологии производства активных фармацевтических субстанций, готовых лекарственных форм; аналитическая разработка; доклиника). Центр имеет значительный опыт выполнения федеральных программ (в рамках ФАРМА 2020), и партнерство с ведущими игроками фармацевтической индустрии. Опыт проведения доклинических испытаний на базе собственного вивария (исследования на мышах, крысах, кроликах).
В наличии база готовых билдинг блоков (около 1000 соединений), образцов для биоскрининга (30 тыс. соединений).
Исследования проводятся при поддержке современного парка лабораторного и аналитического оборудования. Успешно функционируют участки масштабирования химических процессов на базе стеклянного, эмалированного и нержавеющего емкостного оборудования от 10 до 250 л. Возможно проведение процессов требующих повышенного давления и низких температур (криосинтез).
Наш сайт http://цтт-ягпу.рф/
Физический адрес: 150064, г. Ярославль, ул. Технопарковая, д. 11/2,
Для справок:
e-mail: m.korsakov@yspu.org
e-mail: mkkors@mail.ru
+7 910 662 76 26
Отдел химической разработки:
a.shetnev@yspu.org

[Magic Methyl]

Здравствуйте.
У Вас на сайте есть следующая фраза (http://xn----ftb0bjajp9e.xn--p1ai/infra ... -chemistry)

Мощности Центра трансфера фармацевтических технологий позволяют синтезировать до 25000 новых органических соединений в год

Я знаком с комбинаторным синтезом и его производительностью, но если следовать цифрам приведенным
у Вас на сайте, то в среднем выходит, что Вы синтезируете около 100 новых соединений в день.
Немного математики: в среднем в году 247 рабочих дней, и если учесть не автоматическую комбинаторику,
со всеми её сложностями, включая комбинаторную очистку, при продолжительности рабочего дня 8-9 часов,
это в среднем около 5 минут на синтез каждого соединения, - может я отстал сильно от жизни, но я не встре-
чал такой производительности даже за рубежом, на проточных реакторах с микропроцессорами, так как
при загрузках на десятки..сотни мг одно упаривание отнимает по 20-30 минут, -и все это при одностадий-
ном синтезе, - прокомментируйте пожалуйста, это чудо технология , или просто молекулы очень-очень
простые, которые получаются в одну стадию с использование реакций типа конденсации кислота+амин в
присутствии DCC, при которыз по сути ничего не нужно чистить, за исключением удаления осадка DCGU.
С уважением.

[AntrazoXrom]

Просто Вы считаете на 1 человека или ! работоместо, а у них может 100 человек в штате И оборудования 215 единиц, расположенных на площади 1000 м2. Тогда вполне реальная производительность!

[Magic Methyl]

Просто Вы считаете на 1 человека или ! работоместо, а у них может 100 человек в штате И оборудования 215 единиц, расположенных на площади 1000 м2. Тогда вполне реальная производительность!

Не исключено конечно, - но 100 новых соединений в день это много.
Но это только если речь идет о реально новых субстанциях, - а не просто наклепать амин+кислота, и получить
кучу амидов, или присоединить набор аминокислот к бензодиазепиновому кольцу в одну стадию - так конечно
можно, если стоит задача именно написать красивую цифру на сайте компании, с целью поднятия авторитета.
Нужно скромнее быть. Почитайте патенты Incyte Corporation, или аналогичной компании, что бы понимать, что
комбинаторный синтез может включать 10-15 стадий, причем одна реакция может идти десятки часов или сутки.
Можно тогда наварить 100 соединений в день?
Я не спорю, что если штат хотя бы 10 человек, и у каждого по своему набору оборудования, - установки для параллельного синтеза, параллельный HPLC или флеш-хроматограф и тд., - но это же куча оборудования, -
иначе очередь неминуема, - и мы опять возвращаемся к теме качества а не количества.
С уважением.

[lfc]

в студенчестве между лекциями получалось по 30-40 соединений в день сварить и выделить (одностадийники, естественно), из которых 90% проходило по чистоте.
и это - на двух советских плитках. вопрос же - в отработанности методики

параллельно ставились билдинг-блоки

[Magic Methyl]

в студенчестве между лекциями получалось по 30-40 соединений в день сварить и выделить (одностадийники, естественно), из которых 90% проходило по чистоте.
и это - на двух советских плитках. вопрос же - в отработанности методики
параллельно ставились билдинг-блоки

Судя по всему Вы их не чистили?
Наверное требования по чистоте для того же высокопроизводительного автоматического скрининга сейчас
несколько выше (хотя я не знаю когда Вы учились и на какое время приходилось студенчество), - и именно
очистка и разделение сейчас отнимают большую часть времени. Да, есть приборы с полностью автоматизи-
рованным циклом синтез-разделение (например микропроточные реакторы Syrris), но это на десятых долях
мг. Вы представьте, - у Вас продукт 80-90% чистоты проявляет БА, - а примеси могут её подавлять, являться
ингибитором ответа и тд., - что имеем на выходе - неактивную субстанцию, - выбрасываем (переносим в свой
архив компании как закрытую структуру), - а причина может в примеси была...
С уважением.

[lfc]

Это были 2003-2006. Да, требования по чистоте были явно ниже нынешних, принимали 90+% по протоннику. Чистили перекристаллизацией, поскольку структуры целенаправленно выбирались, исходя из потенциальной кристалличности.

Насколько знаю, в начале нулевых забирали вообще без анализа, что приводило к отправке народными умельцами, например, кирпичной крошки и подкрашенного толченого мела. Результатом стало ужесточение входного контроля.

[Magic Methyl]

Это были 2003-2006. Да, требования по чистоте были явно ниже нынешних, принимали 90+% по протоннику. Чистили перекристаллизацией, поскольку структуры целенаправленно выбирались, исходя из потенциальной кристалличности

Да, кристаллизовать конечно проще, - но иногда бывают высококипящие жидкости, которые не перегоняются
вплоть до 200 градусов в вакууме хорошего пластинчато-роторного насоса, - вот с ними настроение может очень
здорово попортиться . Их можно только отфлэшить, и то иногда получается не очень.

[Magic Methyl]

Насколько знаю, в начале нулевых забирали вообще без анализа, что приводило к отправке народными умельцами, например, кирпичной крошки и подкрашенного толченого мела. Результатом стало ужесточение входного контроля.

Слышал-слышал
Но эти времена прошли уже, сейчас такое не пройдет. Да и нравственный закон никто не отменял, - врядли
можно заработать таким образом, - все равно обман раскроется и заказчик просто откажется от дальнейшего сотрудничества, - в итоге потеря заработка и возможно репутации.
Так делали студенты/аспиранты, - из коллег посерьезнее и постарше в основном себе такое не позволяли.
С уважением.

[StYV]

Привет коллеги!
Ну не знаю что даже сказать.
Ну вот работаю в конторе, которая известна не только в России.
С печалью говорю что денег на оборудование нет, только на реактивы по минимуму. И препараты неплохие.
Ну если в этой конторе (по рекламе) есть папы, мамы с доступом к деньгам - то у них все в шоколаде и оборудование просто некуда ставить, самое главное найти спецов.
Ну синтез не самоцель, главное а зачем это нужно. Более главное это дальнейшие испытания, тем более это все делается для медицины.
И все равно для испытаний на культурах клеток 10 мг за глаза, на животных от 1 г.
Так культуры надо поддерживать, а для животных (простейшие - мыши) надо виварий - а это деньги.
Если у них этого нет, то зачем синтез?
С уважением StYV.

[Magic Methyl]

Ну синтез не самоцель, главное а зачем это нужно. Более главное это дальнейшие испытания, тем более это все делается для медицины. Если у них этого нет, то зачем синтез?

Абсолютно согласен с Вами!
Я всегда думал и всем говорил (несмотря на критику и косые взгляды, да не обижаются коллеги синтетики ) -
сам по себе синтез ничего не значит. Да, есть эстеты типа Николау, Кори и Вудворда, - их работы невероятно
полезны, но только в качестве отработки каких либо синтетических приемов, которые могут быть полезны для
целенаправленного создания того или иного скажем препарата, сконструированного с помощью современных
программ. Ну и синтетики всего мира, менее известные тоже вносят в это огромный вклад.
Но синтез ради синтеза всегда вызывал у меня недопонимание, - не знаю, может просто у меня мышление су-
губо прикладное, а не научное...
А по поводу испытаний это вообще отдельный вопрос...
С уважением Magic Methyl.

[Magic Methyl]

Если у них этого нет, то зачем синтез?
С уважением StYV.

Возможно они продают комбинаторные библиотеки заграницу, - такой тренд вроде сейчас в моде,
хотя, - в РФ это сделать гораздо дешевле (не для нас, а для них ), - хотя я не уверен, что
китайцы не опередили нас давным давно и в этом направлении...
По крайней мере на личном примере знаком, - когда то давно, когда мы занимались кремнийорга-
ническими соединениями нам поступило предложение сделать один полимер, который стоил на
то время около 80-90 тыс.рублей/10 г у европейских поставщиков.
Мы сказали нашу цену. Заказчик исчез. Через некоторое время появился, и заявил, что открыл про-
изводство этого полимера в Китае, и стоимость (с его слов) его производства там 30 тысяч рублей за
1 кг....Мы только 50 насчитали на исходники, из которых не получилось бы даже и 500 г этого поли-
мера. Я долго не мог поверить, что расходы на стоимость работа+исходники у них дешевле за 1 кг
продукта, чем у нас в несколько десятков раз.
С уважением.

[SIG]

Ну 100 соединений в день для конторы с 5-10 сотрудниками вообще не проблема, даже если какие-то надо чистить. Естественно, речь идет о простых синтезах с твердыми продуктами. В 2005-11 годах я работал в такой конторе, все, что кристаллизовалось, шло на сдачу, что не кристаллизовалось - в помойку. Но фирма была маленькая. В больших типа Кембриджа уже тогда были ВЭЖХ системы для препаративной очистки с масс-спектральным детектированием. И системы эти работали 24/7 на износ. Видимо, окупалось. Учитывая стоимость таких образцов для конечного покупателя, естественно ни о каких 10-12 стадия на индивидуальное соединение быть не могло. Исходно, например, какая-нибудь кислота экзотическая, конечно могла иметь 5-7 стадий ситеза, но потом ее комбинировали с несколькими сотнями аминов, так что это было выгодно. Потом все умерло - простые блоки перестали кого-то интересовать, а сложные стало невыгодно делать - да это может быть $20-50 за 2 мг, но вам все равно 2 мг не сделать, поскольку такого оборудования нет. И реакция ставится на 200 мг, а это уже совсем другое.

Что касается Китая, то я скажу больше 1 кг какого-нибудь гентамицина-субстанции у них стоит ( у меня данные 5 летней давности) $200-250. Мы считали, за эти деньге даже электричество на ферментер и последующие стадии не получается полностью оплатить. А там честная ферментация, сорбция на ионообменнике, отмывка, десорбция, упаривание и лиофильная сушка. Шеф наш хотел делать некий продукт, который в Китае стоил приблизительно $100К/1кг ( тогда это была годовая потребность РФ в этом препарате). Когда посчитали производство здесь, у нас растворители и реактивы на тот же килограмм стоили половину цены продукта. А там тоже ферментация, потом экстракция, хроматография( !) и все остальное. Вот так.

[in situ]

Добрый день!
Спасибо за проявленый интерес к теме.
Несколько поясняющих комментариев. Информация на сайте 25000 соединений в год - это вполне реальная цифра. Долгое время с 1998-по примерно 2008-9 год наш институт занимался заказным комбинаторным синтезом. Штат высококвалифицированных химиков занимался дизайном и наработкой новых билдинг блоков, а отдел комбинаторного синтеза ставил стандартные параллельные реакции полученных исходников с библиотеками аминов, кислот, альдегидов, суьфохлоридов и прочих.. Поставить и выделить 100-200 однотипных реакций в день для опытного лаборанта задача вполне тривиальная, гораздо большая проблема была спланировать и осуществить многостадийный синтез исходного билдинг блока.
Сейчас данное направление во всем мире трансформировалось. Фармкомпании давно уже не берут все подряд, а наработка многотысячных библиотек стала экономически нецелесообразна.

Здравствуйте.
У Вас на сайте есть следующая фраза (http://xn----ftb0bjajp9e.xn--p1ai/infra ... -chemistry)

Мощности Центра трансфера фармацевтических технологий позволяют синтезировать до 25000 новых органических соединений в год

Я знаком с комбинаторным синтезом и его производительностью, но если следовать цифрам приведенным
у Вас на сайте, то в среднем выходит, что Вы синтезируете около 100 новых соединений в день.
Немного математики: в среднем в году 247 рабочих дней, и если учесть не автоматическую комбинаторику,
со всеми её сложностями, включая комбинаторную очистку, при продолжительности рабочего дня 8-9 часов,
это в среднем около 5 минут на синтез каждого соединения, - может я отстал сильно от жизни, но я не встре-
чал такой производительности даже за рубежом, на проточных реакторах с микропроцессорами, так как
при загрузках на десятки..сотни мг одно упаривание отнимает по 20-30 минут, -и все это при одностадий-
ном синтезе, - прокомментируйте пожалуйста, это чудо технология , или просто молекулы очень-очень
простые, которые получаются в одну стадию с использование реакций типа конденсации кислота+амин в
присутствии DCC, при которыз по сути ничего не нужно чистить, за исключением удаления осадка DCGU.
С уважением.

[denisgrim]

Интересно слушать творцов, будучи бизнесменом, но некогда тоже творцом.

Хреновые у вас стартапы, идеи и реализации, раз получается все дороже и сложнее, чем у китайцев/индусов и тд. Чаще всего это означает, что у вас нет коммерческих и производственных преимуществ для выполнения того или иного заказа.

Заниматься и просчитывать надо то, для чего все звезды сошлись, даже если вам это не нравится, и вы на это не учились. Только тогда есть шанс на успех. Либо можно продолжать долбиться в стену вопреки всему, в ожидании лучших времен. Каждый вправе выбирать, на что расходовать свои жизненные ресурсы.

[SIG]

Ну это давно известно, что производства (в частности) фармацевтические/химические у нас не могут конкурировать с китайцами и индусами. Тут считай-не считай. Выгоднее поставить завод в Индии/Китае, и везти сюда готовую продукцию на разливочную линию, даже простую, нежели ставить завод здесь, если Вы не Сибур или Роснефть или еще какой гигант. Потому, как все сырье опять будет привозное, и всякими нормами (пожарными, технологическими, экологическими) задолбают. Про остальное умолчу. В том же Китае просто можно слив в реку организовать, и на очистные денег не тратить. Да и сырье все свои же делают. А у нас какой-нибудь гептан или изо-октан только импортный и есть. Я, конечно, никакой не бизнесмен, но отсутствие реальных производств как-бы намекает. Мне известен реальный пример, когда ДМСО ( димексид) так делают. Не смогли они здесь установку поставить, невыгодно и сложно. Поэтому везут свой продукт из Индии, где завод, а под Тверью на заводе разбавляют водой и фасуют. Получается отечественное лекарство.

[denisgrim]

Потому, как все сырье опять будет привозное, и всякими нормами (пожарными, технологическими, экологическими) задолбают. Про остальное умолчу. В том же Китае просто можно слив в реку организовать, и на очистные денег не тратить. Да и сырье все свои же делают. А у нас какой-нибудь гептан или изо-октан только импортный и есть. Я, конечно, никакой не бизнесмен, но отсутствие реальных производств как-бы намекает. Мне известен реальный пример, когда ДМСО ( димексид) так делают. Не смогли они здесь установку поставить, невыгодно и сложно. Поэтому везут свой продукт из Индии, где завод, а под Тверью на заводе разбавляют водой и фасуют. Получается отечественное лекарство.

я вам даже больше скажу: в России проще притвориться импортным производителем, получить сертификаты типа на импортную продукцию, но в реальности делать что-либо в гараже. Дешевле и спокойнее будет. Также, я знаю примеры фирм, которые делают по факту контрафактные копии импортной зубной пасты, но 100% качественные копии. Лишь потому, что на импорт уже есть документы, а на отечественный продукт нужно три шкуры снять.

[SIG]

Увы, не в обиду Вам сказано будет, но в гараже можно сделать условную зубную пасту или краску ( где нужно иметь весы, грубо говоря и бак с мешалкой), а какой-нибудь хороший антибиотик, или даже старые забытые советские лекарства требуют цеха с оборудованием и определенного уровня производства. Думаю, если Вы такое производство устроите в гараже, за Вами быстро придут...

[denisgrim]

Увы, не в обиду Вам сказано будет, но в гараже можно сделать условную зубную пасту или краску ( где нужно иметь весы, грубо говоря и бак с мешалкой), а какой-нибудь хороший антибиотик, или даже старые забытые советские лекарства требуют цеха с оборудованием и определенного уровня производства. Думаю, если Вы такое производство устроите в гараже, за Вами быстро придут...

дженерики и подделки как раз и делают на чистых косметических производствах. Не фарма по документам, но тоже чисто, везде нержавейка, реакторы, вентиляция, полы и тд. Перейти официально к выпуску фармы многим мешает бюрократия и отсутствие ряда коммерческих преимуществ (например хороший поставщик сырья или сбытовик).
А вообще, просто еще время не пришло, и первые настоящие предприниматели будущего лишь только в детсад пошли. У них уже не будет столько наследия ссср, оборудования с хранения и неликвидов. Придется искать свой путь