Я уже спрашивал, почему принцип, по которому действуют ферменты, так вяло используется
в оргсинтезе. Ведь это здорово, все реакции идут при комнатной температуре, все реакции
стереоспецифичны. Мне ответили в том духе, что кто-то что-то делает, но, в общем, с
ферментами все не так просто, как кажется.
Я не поверил и вот как я рассуждал.
Что нужно для того, чтобы прошла реакция между двумя молекулами? Молекулы нужно правильно
сориентировать друг относительно друга, прижать и подержать. Это главное. Ферменты и
являются такими молекулярными машинками, которые сближают и ориентируют реагирующие
молекулы. Да я согласен акт ферментативного катализа, если его рассматривать подробно,
выглядит очень сложно: образуются и разрушаются водородные связи, изменяется конформация
и субстрата и фермента, но я полагаю, что нас это должно мало волновать. Все решилось на
самой первой стадии, когда молекулы только сблизились, и если нам удастся ориентировать и
сближать молекулы так же как это делают ферменты, то и реакции будут идти так же как и
при участие ферментов.
Нарпимер, если мы возьмем пептидную связь, рядом с карбонильным атомом кислорода разместим
подвижный протон, способный образовывать водородную связь, а к карбонильному атому углерода
прижмем кислород первичного спирта, то такой спирт вытеснит азот точно также как сериновая
протеаза.
Каждый из вас может для своих реакций нарисовать примерно такую же гипотетическую схему -
где должен стоять электрофил, как должен быть повернут нуклеофил, что бы все прошло гладко
и образовался только тот продукт, который нужен. Но вот вопрос: как осуществить все эти
«закрепить, разместить». Я полагаю, что смогу в этом деле помочь.
Вот в чем суть моего предложение:
Вы говорите мне, как должны располагаться реагирующие молекулы и какую на, ваш взгляд,
структуру должно иметь переходное состояние. А я предложу макроцикл или "корзинку", которые
должны будут удерживать реагирующие молекулы в требуемом положении и стабилизировать
переходное состояние.
Как это будет выглядеть на практике?
Недавно один мужик жаловался, что у него при взаимодействии хлорацетона с анилином,
вместо желаемого шиффового основания хлорацетона, образуется смесь таких продуктов:
Понятно, что происходит: анилин, протонируя хлор способствует его отщеплению от атома
углерода, который одновременно подвергается нуклеофильной атаке со стороны
другой молекулы анилина. В этом случае я мог бы предложить вот что - нужно зажать фрагмент
С-Сl между двумя объемными группами так, чтобы заэкранировать и атом хлора и атом углерода,
и нужно проактивировать карбонильную группу путем протонирования кислорода карбонильной
группы. Я предлагаю использовать для этих целей макроцикл такого вида:
Молекула хлорацетона удерживается внутри полости макроцикла за счет гидрофобных
взаимодействий и водородной связи между карбонильным кислородом хлорацетона и протоном
гидроксильной группы обращенной внутрь полости. Этот же протон активирует карбонильный
углерод, поляризуя связь С=О. Да, разумеется этот макроцикл может иметь массу конформеров
и только один будет нужным образом взаимодействовать с хлорацетоном, но именно этот конформер
будет стабилизироваться хлорацетоном, при попадание его во внутреннюю полость макроцикла.
Макроциклы можно использовать и для отделения нужного продукта от ненужных. Предположим,
нужно извлечь аспарагиновую кислоту из смеси других аминокислот. Я предлагаю использовать
для этого макроцикл вида:
Понятно, что и другие аминокислоты могут попадать внутрь такого макроцикла, но только
аспарагин будет связываться по трем точкам, все остальные аминокислоты могут связываться
только по двум. Более жесткие "корзинки" могут разделять и стереомеры.
Почему описанные здесь макроциклы выглядят именно так, а не иначе?
Ну это мое волевое решение,я подумал, что такие циклы будет легче синтезировать. Я могу
собрать нужный макроцикл например из природных аминокислот или фрагментов содержащих
ароматику (они будут жестче),но при этом всегда буду соблюдать следующие условия:
ни один торсионный угол не отклоняется от положения «энергетического минимума»
больше чем на 15 градусов (можно выбрать другие границы больше или меньше)
ни один скелетный угол не отклоняется от положения «энергетического минимума»
больше чем на 3 градуса (можно эти углы вообще закрепить).
ни в одной водородной связи угол ;донор – Н – акцептор; не будет меньше 140 градусов.
(хотя говрят, что в некоторых водородных связях этот угол доходит до 100 градусов)
Для тех реакции или соединений которые я выберу я сконструирую макроцикл или "корзинку" (по крайней мере я попробую),
совершенно безвозмездно т.е. даром. Единственно о чем
прошу, если кто-то мне поверит и попытается осуществить мое предложение на практике
сообщите результат получилось что или нет.
P.S.
Я хотел представить картинки в 3Д формате,но получается такая каша, ни черта не разберешь.
. Возможно и существует область кислотности среды, в которой анилин протонируется не полностью и хотя бы частично - карбонил.
.
