Новости химической науки > Органический дайджест 100

В сегодняшнем выпуске дайджеста: новый способ синтеза ингибитора вируса гепатита С; индий(0) катализирует образование связей С–С в воде; агрегирование усиливает фосфоресценцию комплексов платины и синтетический репликатор.

Гепатит C является хроническим заболеванием, от которого страдает 170–200 миллиона людей по всему миру, а также главной причиной смерти людей, инфицированных вирусом ВИЧ. Исследователи идентифицировали несколько многообещающих мишеней в вирусе гепатита C (HCV) – ингибиторы протеазы NS3/4a демонстрируют наиболее сильное противовирусное действие.

МакКоли (J.A. McCauley) из Merck Research Laboratories обнаружил, что общим структурным моментом для двух удачных молекул-ингибиторов является наличие двух разных макроциклических структур [1]. Исследователи решили попробовать ввести оба макроцикла в структуру одной молекулы-ингибитора, сохранив преимущества биологической активности каждого из циклов. Целью синтеза было одновременное образование двух циклов с помощью двойной реакции метатезиса замыкания кольца [ring-closing metathesis (RCM)] [2].

Рисунок из Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 9104

Были получены интермедиаты 1 и 2,сочетание которых в стандартных условиях привело к образованию ключевого тетраена 3 с высоким выходом в удобной конформации для того, чтобы вступить в реакцию RCM. Обработка 1 катализатором Жан 1b (Zhan 1b catalyst) и п-бензохиноном приводило к образованию целевого бис-макроцикла 4 с уникальным выходом в 66%. На последнем этапе исследователи перевели этиловый эфир нижнего цикла в карбоксильную группу, а затем – в циклопропилсульфонамидную, получив молекулу ингибитора 5.

Катализатор Жан 1b – коммерчески доступный рутениевый катализатор для процесса RCM. Соединение 5 демонстрирует пятикратное увеличение активности ингибирования гена фермента-протеазы 3a NS3/4a в сравнении мономакроциклов, послуживших стартовой точкой для исследования.

Индийорганические соединения совместимы с большим кругом функциональных групп и могут оказаться полезными для органического синтеза, однако их применение сдерживается необходимостью использовать стехиометрическое количество индий-содержащих частиц.

Шнайдер (U. Schneider), Уено (M. Ueno) и Кобаяси (S. Kobayashi) из Университета Токио сообщают о первом примере каталитического использования In(0) для образования связей C–C в воде. Соединения In(0) отличаются низкой стоимостью, дешевизной и устойчивостью к воде [3].

В качестве модели исследователи выбрали катализируемую индием(0) модельную реакцию ацетофенона (1) и аллилбороната 2 в воде. Эта реакция не протекает без катализатора. После введения в реакционную смесь стехиометрического количества In(0) к удивлению для авторов было обнаружено, что металл может быть полностью регенерирован. Исследователи сократили загрузку соединения индия до 0,1 молярного % и получили продукт 3 с выходом 90%.

Рисунок из J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 13824

Попытки осуществить реакцию в абсолютных органических растворителях оказались неэффективными, что продемонстрировало необходимость наличия воды для успеха синтеза, а также то, что реакция не протекает в каплях органической фазы. Механизм новой реакции пока еще не изучен, однако авторы предполагают, что индий ответственен за каталитическую активацию аллилбороната.

Авторы распространили новый синтетический метод на субстраты, представляющие собой циклические, ациклические, ароматические и гетероароматические кетоны с различными функциональными группами. При использовании α-метилаллилбороната 4 наблюдалось необычное α-присоединение без следов продуктов γ-присоединения и особенно высокой стереоселективностью присоединения, приводящей исключительно к син-изомеру продукта 5.

Триплетное возбужденное состояние плоскоквадратных комплексов Pt(II) предрасположено к меж- и внутримолекуляным взаимодействиям, незначительные изменения в составе координационной сферы и микроокружении могут приводить к значительным изменениям супрамолекулярной структуры и, следовательно, люминесцентных свойств.

Че (C.-M. Che) с соавторами из Университета Гонконга сообщает, что фосфоресценция серий комплексов Pt(II) находится в существенной зависимости от природы и состава растворителей [4].

Рисунок из Chem. Eur. J. 2008, 14, 9736

Изученные комплексы представляют собой олиго(о-фениленэтиниленовые) цепочки, на концах которых находятся платиносодержащие фрагменты, общей формулой [(t-Bu₃tpy)Pt(C≡C-o-C₆H₄)_nC≡CPt(t-Bu₃tpy)](ClO₄)₂, где n = 1–8. На рисунке для примера приведена структура комплекса 1 с n = 5. комплексы обладают слабой фосфоресценцией при растворении в хорошо растворяющих эти соединения растворителях, например раствор 1 в ацетонитриле демонстрирует слабое свечение при 567 нм, квантовый выход флуоресценции составляет 0.004.

Однако если добавить к ацетонитрильному раствору 1 более 40% воды (которая не растворяет1) пик флуоресценции комплекса смещается в красную область спектра на 103 нм, квантовый выход увеличивается в 7.5 раз, в 4 раза увеличивается время излучения. Исследователи предполагают, что наблюдаемый эффект обусловлен внутримолекулярной агрегацией и межмолекулярному гидрофобному сворачиванию цепей OPE.

При добавлении к водно-ацетонитрильному раствору 1диэтилового эфира, также плохо растворяющего 1, квантовый выход флуоресценции также увеличивается, хотя положение максимума флуоресценции не меняется. В смесях эфир-вода с высоким содержанием воды происходит агрегация 1. Образование агрегатов уменьшает долю безизлучательных распадов 1, приводя к увеличению интенсивности фосфоресценции.

Молекула, способная катализировать реакцию своего собственного образования, также может использовать реагенты динамической комбинаторной библиотеки для своего образования в больших количествах за счет других частиц [5].

Рисунок из Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.200804223

Дуглас Филп (Douglas Philp) и Ян Садовник из Университета Святого Андрея начали свое исследование с набора четырех реагентов, способных реагировать с образованием инертных иминов и реакционноспособных нитронов. Нитроны вступают в необратимую реакцию циклоприсоединения с маленинимидом, приводящую к образованию двух пар диастереомерных циклоадуктов, один из которых способен катализировать свое собственное образование.

Этот автокатализатор становится главным продуктом. При внесении небольшого количества репликатора в качестве шаблона в смесь исходных реагентов его образование в качестве доминирующего типа вещества происходит еще быстрее. Исследователи планируют использовать это свойство вещества для получения для использования в нанотехнологиях.

Источники: [1] J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 4607; [2] Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 9104; [3] J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 13824; [4] Chem. Eur. J. 2008, 14, 9736; [5] Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.200804223

метки статьи: #кинетика и катализ, #медицинская химия, #органическая химия, #органический синтез, #элементоорганическая химия