Новости химической науки > Органический дайджест 110

В сегодняшнем выпуске дайджеста: получение энергоемких нитроиминтетразолов; протеазная проба для определения биостеризма трифторметильной группы; что на самом деле является антиоксидантом чеснока; получение биологически активных трициклических соединений за счет [2 + 2 + 2] циклоприсоединения и one-pot стереоселективный синтез 2,3-дигидро-1,5-бензодиазепин-2-она.

Циклические соединения с высоким содержанием азота могут быть полезными источниками энергетических материалов, главным образом представляющих собой взрывчатые вещества гражданского и военного назначения.

Джу (Y.-H. Joo) и Шрив (J. M. Shreeve) из Университета Айдахо отмечают, что нитроиминотетразолы обладают значительным потенциалом в качестве взрывчатых веществ, так как в них сочетается наличие окислителя и энергоемкого гетероциклического фрагмента. Они сообщают, что простое нитрование аминотетразолов 100% HNO₃ в отсутствии растворителя приводит к образованию девяти продуктов, включая моно-, ди- и тризамещенных производных нитроиминотетразолов 1–3 с хорошими выходами. В соединении 1 R представляет собой алкильную или гидроксиалкильную группу. [1].

Рисунок из Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 564

Авторы подчеркивают, что главным свойством всех взрывчатых веществ является их плотность. Плотность изученных продуктов варьируется от 1.454 до 1.858 г/см³. Максимальная плотность полученных соединений близка к плотности широко используемых высокопроизводительных ВВ (плотность циклометилентринитрамина [RDX] составляет 1.816 г/см³ и циклотетраметилентетранитрамина [HMX] – 1.910 г/см³). Соединения 2 и 3 взрываются при достижении температуры разложения, составляющей соответственно 173 °C и 182 °C.

Трифторметильная группа (CF₃) широко используется в качестве заместителя в медицинской химии, однако ее биоизостеризм (способность замещать группы с близким размером и формой, практически не меняя их биологические свойства) до сих пор является спорной.

Занда (M. Zanda) с соавторами из Политехнического Института Милана использовали плотный гидрофобный активный центр протеазы (матричная металлопротеаза -9 или MMP-9) в качестве стерической тестовой пробы для определения каким образом группа CF₃ размещается в активном центре фермента, и сравнить способы ее размещения со способами размещения в активном центре других заместителей. Было высказано предположение о том, что эффект ингибирования MMP сможет полить свет на степень биостеризма различных заместителей. [2].

Рисунок из ChemMedChem 2009, 4, 49

Барбитураты являются сильными ингибиторами MMP-9. Авторы [2] синтезировали барбитураты 1-8. Было обнаружено, что изопропильные производные 4 и 8 обладают меньшей активностью, чем 1 и 5. Исследователи уверены, что изопропильная группа обладает большим стерическим объемом, чем CF₃.

Чеснок содержит природный антиоксидант, который может способствовать профилактики таких заболеваний, как сердечная недостаточность, простуда, грипп и высокое содержание холестерина. Длительное время считалось, что антиоксидант образуется при ферментативном разложении непротеиногенной серосодержащей аминокислоты (+)-S-аллил-L-цистеин-S-оксида (1). Предполагалось, что ферментативный процесс приводит к образованию 2-пропенсульфеновой кислоты (2) и интермедиата, в результате межмолекулярного сочетания превращающегося в диаллилтиосульфинат (3).

Рисунок из Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 157

Однако результаты ряда исследований механизма антиоксидативной активности позвлило усомниться в том, что соединение 3 является антиоксидантом. В группе Пратта (D.A. Pratt) предложено альтернативное объяснение. [3].

Было обнаружено, что связь S–S в соединении 3 весьма неустойчива, что позволяет соединению регенерировать интермедиат 2, взаимодействующий с пероксидным радикалом. Образующееся соединение стабильнее, чем любой из реагентов. Последовательный перенос электронов уничтожает радикал, подтверждая то, что настоящим антиоксидантом является соединение 2.

Трициклический колхицин (colchicine) хорошо известен как тубулин-связывающий агент. Механизм его проиворакового действия включает в себя деполимеризации микротубул. Хотя это соединение является слишком токсичным для использования в хемотерапии, его трициклическая структура продолжает представлять интерес для продолжающегося изучения противораковых препаратов, молекулярной мишенью которого является тубулин.

Рисунок из Org. Lett. 2009, 11, 341

Прокоп (A. Prokop) и Шмальц (H.-G. Schmalz) из Университета Кёльна отмечают, что близкие по структуре тетрациклические производные 6-оксааллоколхициноидов (представлены соединением 1) обладают большой биологической активностью, включая селективную индукцию апоптоза. Соединения, подобные 1 отличаются большей стабильностью, поскольку у них нет реакционноспособного трополонового эфирного цикла, как у колхицина [4].

Синтетический подход авторов к получению 1 основывался на использовании в качестве исходных йодированных фенилацетиленов (2), исходя из которых 1 можно получить в 4 стадии. Обработка 2 диинолом 3 в основных условиях приводит к образованию ключевого прекурсора 4. Наибольшее время ушло на подбор условий, в которых бы происходило одновременное образование трех новых циклов соединения 1 за счет [2 + 2 + 2] циклоприсоединения. Циклизация может ускоряться двумя типами каталитических систем: RhCl(PPh₃)₃ или CpCo(CO) ₂–PPh₃; в обоих случаях для ускорения реакции необходимо микроволновое излучение.

Абдолали Ализаде (Abdolali Alizadeh) сообщает об one-pot синтезе 2,3-дигидро-1,5-бензодиазепин-2-онов, в составе которых имеется либо илидный фосфанилиденовый фрагмент, либо фосфоно-сукцинатный заместитель [5].

Рисунок из Tetrahedron, 2009, doi:10.1016/j.tet.2009.01.091

В разработанной четырехкомпоненной системе бензодиазепин, полученный в результате конденсации о-фенилендиамина и дикетена, улавливается триалкилфосфит-диалкилацелилендикарбоксилатным цвиттер-ионом. В присутствии H₂O илидная функциональная группа гидролзуется до образования соответствующего фосфоната. Реакция отличается высоким уровнем стереоселективности продуктов.

Источники: [1] Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 564; [2] ChemMedChem 2009, 4, 49; [3] Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 157; [4] Org. Lett. 2009, 11, 341; [5] Tetrahedron, 2009, doi:10.1016/j.tet.2009.01.091

метки статьи: #биохимия, #органическая химия, #органический синтез, #элементоорганическая химия