Новости химической науки > Органический дайджест 122

В сегодняшнем выпуске дайджеста: окисление альдоксимов гипервалентным йодом приводит к образованию функционализированных продуктов; какой наименьший размер у флуорогена; реакция Соногаширы без растворителя и металла; гомоаллильная группа для обратимой защиты различных функциональных групп и улучшенный способ для потенциально важного соединения.

Киуфолини (M. A. Ciufolini) с соавторами из Университета Британской Колумбии показал, что альдоксимы, как, например, 1, являются прекурсорами оксидов нитрилов (2), которые могут быть in situ захвачены олефинами с образованием изоксазолинов (3). Оксиды нитрилов были получены за счет окисления альдоксимов действием PhI(OAc)₂ [1].

Рисунок из Org. Lett. 2009, 11, 1539

Замена олефина терминальным ацетиленом приводит к образованию ароматического изоксазола (4). Внутримолекулярные вариант этой реакции, реализуемый при наличии альдоксимного и олефинового центра в одной молекуле (например 5) приводит к образованию трициклических соединений 6 с изоксазолиновым циклом и тремя стереогенными центрами.

Дальнейшее усложнение химических процессов, протекающих с участием оксидов нитрилов, позволило разработать реакцию получение замещенныъ трициклических соединений, подобных соединению 7.

Для разработки флуорогена с более красным (имеющим большую длину волны) излучением обычная практика заключается во введении большего количества π-сопряженных систем (ароматических колец или двойных связей) в хромофор. Однако такой подход увеличивает размеры хромофора, что часто приводит к гашению флуоресценции в твердом состоянии из-за π–π-стекинг взаимодействия между большими молекулами в агрегированных хромофорах. Молекула меньшего размера более предпочтительна, поскольку позволит избежать нежелательного гашения флуоресценции, однако остается открытым вопрос – до какой степени можно уменьшать ее размеры, сохраняя эффективность излучателя?

Рисунок из Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 3653

Исследователи под руководством Симузу (Shimizu) из Университета Киото свели размер хромофора практически к минимуму: бензольное кольцо и две двойные связи [2].

Исследователи синтезировали набор малых молекул с общей формулой 1,4-бисалкенил-2,5-дипепиридинобензол, проявляющую эффективное излучение при фотовозбуждении. Длина волны излучения может подстраиваться за счет изменения строения групп R¹ и R². Полученные молекулы излучают более эффективно в твердом виде, чем в растворе.

Объемные формы молекул препятствуют их плотной упаковке, ослабляя π–π-взаимодействия между хромофорами и препятствуя гашению флуоресценции. Внутримолекулярное вращение фрагментов молекул в твердой фазе затруднено. Такое придание жесткости структуре блокирует пути переработки энергии, не связанные с излучением и усиливают эффективность флуоресцентного излучения в твердой фазе.

Реакция Соногаширы является важным методом получения связи C–C и применяется в синтезе многих природных продуктов и лекарственных соединений. Для успешного протекания реакции обычно необходим органический растворитель и каталитическая система, обычно Pd(0)–Cu(I).

Люк (R. Luque) и Маквайр (D. J. Macquarrie) из Университета Йорка (Великобритания) сообщают о реакции Соногаширы без металлокомплексных катализаторов и растворителей, катализируемой 1,4-диазабицикло[2.2.2]октаном (DABCO). DABCO, который является более сильным основанием Льюиса, чем Me₃N или Et₃N, дает более высокие результаты в реакции Байлиса-Хиллмана. Особенности конформации DABCO таковы, что это соединение содержит два стерически незагруженных атома азота, способных действовать как нуклеофильные центры [3].

Рисунок из Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 1627

Исследователи протестировали эффективность ряда аминов как катализаторов реакции Соногаширы на модельной реакции фенилфацетилена с м-йодбензотрифторидом. Наилучшие результаты были получены для DABCO, максимальная степень превращения достигается за 48 часов при температуре 130ºC. Оптимальное молярное соотношение ацетилен/арен/DABCO составляет 1:1:2. Увеличение содержания DABCO не приводит к увеличению степени конверсии, однако микроволновое излучение позволяет увеличить конверсию вдвое, параллельно приводя к увеличению соотношения целевого продукта сочетания 1 к диацетиленовому сопродукту 2. Электронодонорные заместители у аренов уменьшают степень конверсии, возхможно, стабилизируя положительный заряд, возникающий на связи C–I за счет индуктивного эффекта.

Авторы [3] предлагают два возможных механизма этой реакции, в одном из которых DABCO ведет себя как нулеофил, атакуя электрофильный углерод тройной связи, другой вариант включает в себя нуклеофильное замещение, протекающее с галогенареном с последующей атакой нуклеофильного атома углерода на алкин.

Хотя предложенный метод «зеленее», чем существующие реакции Соногаширы, органокатализаторы кросс-сочетания еще не достигли производительности металлокомплексных катализаторов.

Гомоаллильные структуры потенциально полезны для защиты чувствительных функциональных групп, однако их относительная химическая инертность ограничивает их применение из-за трудностей, связанных с проведением хемоселективного удаления такой защиты.

Липшуц (B. H. Lipshutz), Горай (S. Ghorai) и Леонг (W. W. Y. Leong) из Университета Калифорнии в Санта-Барбаре разработали способ, позволяющий преодолеть эту проблему. Они применили тандемный метатезис в режиме one-pot, который направлен на удаление гомоаллильной защиты в мягких условиях и регенерации желаемой защитной группы [4].

Рисунок из J. Org. Chem. 2009, 74, 2854

В ходе фазы метатезиса исследователи использовали винилкетоны в качестве «партнера» по сочетанию с гомоаллилами и коммерчески доступный катализатор Граббса. Интермедиат – продукт метатезиса 1 приведен на схеме в квадратных скобках. Свободные функциональные группы быстро регенерируются с помощью основания умеренной силы –1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU).

Предложенный метод эффективно применялся для снятия защиты с гомоаллильно-защищенных фенолов, спиртов, производных аминов и кислот. Удаление защиты с гомоаллильных эфиров фенолов приводит к значительным выходам свободных фенолов (2), реакционный протокол совместим со многими типами различных функциональных групп.

Для разрушения спиртов нефенольной природы, защищенных гомоаллильными эфирными группировками (3) требуются более сильные основания, как, например, NaH. Это же основание можно использовать для удаления защиты и получения свободных аминов 4. В последнем случае необходимо, чтобы один из заместителей при атоме азота проявлял электроноакцепторные свойства.

.

Мурманн (J. Moormann), Хоффманн (H.-R. Hoffmann) и Матуш (R. Matusch) описывают процесс получения деоксипеганина (deoxypeganine) (1), соединения, встречающегося в растениях семейства Zygophyllaceae [5].

Деоксипеганин способен к обратимому ингибированию холинэстеразы и может использоваться как средство для лечения никотиновой зависимости и болезни Альцгеймера. Существующие методы синтеза этого соединения приводят к образованию большого количества сопродуктов и/или основаны на применении таких растворителей и реагентов как CHCl₃ и PCl₃, что затрудняет их использование в промышленности.

Рисунок из US Patent 7495096

Новый процесс, схема протекания которого представлена на рисунке, позволяет избежать проблемы, о которых сказано выше. На первом этапе процесса получают гетероцикл 3, обрабатывая соединение 2 избытком 2-пирролидона при 180ºC. Избыток пирролидона приводит к уменьшению количества побочных продуктов и позволяет легко выкристаллизовать 3. Выход 3, полученного из 2 >90%, кристаллы 3 содержат до 30% пирролидона.

Влажные кристаллы 3 используют на следующей стадии – восстановлении по Клемменсену 3 цинковой пылью, которую добавляли в реакционную смесь малыми порциями. Продуктом восстановления является соль 4, полученная с выходом 90%. Обработка 4 горячим раствором NaOH позволяет получить свободное основание 1, которое перекристаллизовывают из горячей воды и выделяют с выходом 90% и чистотой 99.9%.

Источники: [1] Org. Lett. 2009, 11, 1539; [2] Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 3653; [3] Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 1627; [4] J. Org. Chem. 2009, 74, 2854; [5] US Patent 7495096

метки статьи: #кинетика и катализ, #медицинская химия, #органическая химия, #органический синтез