Новости химической науки > Органический дайджест 126

В сегодняшнем выпуске дайджеста: простой и эффективный метод для получения пятичленных гетероциклов; одностадийное получение 4,5-дизамещенных пиримидинов; получение бензоксантенов с помощью простого «зеленого» метода; новый реагент для нуклеофильного дифторметилирования и идентифицирован белок, являющийся молекулярной мишенью молекулы, борющейся с паразитами.

Пауль Кнохель (Paul Knochel) из Университета Людвига Максимиллиана в Мюнхене разработал метод получения замещенных в положение 3 и 4 пятичленных гетероциклов, исходя из магнийорганических соединений. [1]

Пятичленные циклы легко функционализируются в положение 2, получить 3- и 4- замещенные представляет собой более сложную задачу. По словам Кнохеля, новый метод может быть использован для получения различных замещенных гетероциклов (фуранов, бензофкрнаов и тиофенов).

Рисунок из Chem. Commun., 2009; DOI: 10.1039/b907330b

Магнийсодержащее соединение добавляют к гетероарилсульфоксиду при -30 градусах Цельсия, при этом происходит образование промежуточного магнийорганического соединения. Эту реакцию останавливают, вводя в реакционную смесь электрофил, который и является прекурсором заместителя, встраиваемого в гетероцикл.

Направление замещения (в положение 3 или 4) зависит от типа используемого магнийсодержащего реагента (TMPMgCl*LiCl или iPrMgCl*LiCl). Процесс может осуществляться и таким образом, что замещенным окажется каждый атом углерода гетероцикла.

4,5-Дизамещенный пиримидиновый фрагмент – важная составная часть многих биологически активных соединений, включая противогрибковый препарат вориконазол (voriconazole) и авитриптан (avitriptan), селективный агонист рецепторов, полезный для лечения головной боли.

Рисунок из Org. Lett. 2009, 11, 2161

Конакахара (T. Konakahara) из Университета Наук Токио разработал новую трехкомпонентную реакцию сочетания, позволяющую в одну стадию получить 4,5-дизамещенные пиримидины (например 1) исходя из функционализированного енамина CH(OEt)₃и NH₄OAc [2].

Катализатором реакции является ZnCl₂, процесс можно описать как [3 +1 + 1 + 1] циклообразование. Реакция была апробирована на большом количестве дизамещенных енаминов, условия реакции переносятся большим количеством самых разнообразных функциональных групп. Если заменить енамин на циклический или ациклический кетон, то в результате того же самого одностадийного процесса вместо продукта 1 получается менее замещенное производное пиримидина (2).

Бензоксантены (benzoxanthenes) представляют собой биологически активные соединения, они могут применяться для получения фармакологических препаратов, находят применение в получении красителей и pH-чувствительных флуоресцентных материалов.

Рисунок из Synlett 2009, 949

Яо (C.-F. Yao) из Национального Университета Тайваня уверяет, что смог разработать новый способ получения этого гетероцикла, придерживаясь таких принципов «зеленой химии», как органический синтез в воде, многокомпонентные реакции и рециркулируемые катализаторы [3].

Целевые соединения были получены реакцией альдегида, нафтола, 1,3-кетона в присутствии ионных добавок. В качестве наилучшей добавки зарекомендовал себя Bu₄NF, источник несольватированного фторид-аниона. Большая скорость реакции в воде (по сравнению с органическими растворителями) увеличивается из-за гидрофобного взаимодействия между реагентами, индуцирующего их благоприятную для реакции агрегацию.

Метод был опробован на нескольких ароматических и алифатических альдегидах. Вместо 1,3-дикетона можно использовать кислоту Мелдрума (2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион), в результате замены выходы реакции не понижаются.

Введение фторсодержащих фрагментов (таких как –CF₂H) в органические соединения приводит к усилению ряда параметров их биологической активности.

Жанг (W. Zhang), Вонг (F. Wang) и Ху (J. Hu) из Академии наук Китая (Шанхай) разработали новый метод введения фтора с помощью простого и эффективного реагента – N-п-толилсульфонил-S-дифторметил-S-фенилсульфоксимин (1) [4].

Рисунок из Org. Lett. 2009, 11, 2109

Реагент 1 получали из соответствующего сульфоксида с помощью катализируемой медью реакции переноса нитреновой группы, он был выделен в виде бесцветного кристаллического вещества.

Реагент 1 может использоваться для переноса группы –CF₂H к S-, N- и C-нуклеофилам в мягких условиях с образованием соединений 2, 3 и 4 соответственно. Во всех случаях субстраты превращают в анион, активный по отношению к 1, депротонируя их NaH или n-BuLi.

Для установления механизма протекания процесса был использован эксперимент с введением дейтериевых меток. Полученные результаты позволяют исключить протекания процесса по механизму S_N2 или свободно-радикальному механизму, наиболее вероятным представляется образование дифторкарбенового интермедиата. Исследователи из Шанхая говорят о реагенте 1 как о новом эквиваленте частицы «CF₂H⁺» в процессе дифторметилирования.

Исследователи из Университетов Святого Андрея (Великобритания) и Вермонта (США) под руководством Гэри Варда (Gary Ward) разработали процесс, позволяющий искать соединения, предотвращающие попадание паразитов в клетку [5].

Рисунок из Org. Biomol. Chem., 2009; DOI: 10.1039/b901735f

Исследователи работали с коноидином А (conoidin A), который ингибирует проникновение в клетку паразита Toxoplasma gondi I. Было обнаружено, что ингибитор взаимодействует с производимым паразитом ферментом – пероксиредоксином II (peroxiredoxin II).

Пероксиредоксины – семейство ферментов, участвующих в защите организма от окислителей и сигнальной трансдукции. Ингибитор образует ковалентную связь с цистеиновым остатком фермента, необратимо инактивируя его.

Пероксиредоксины млекопитающих также ингибируются коноидином А, и, как полагают исследователи, это может оказаться полезным не только для лечения паразитарных инфекций, поскольку изменения в экспрессии пероксиредоксина II человеческим организмом приводят к развитию многих заболеваний, включая рак.

Источники: [1] Chem. Commun., 2009; DOI: 10.1039/b907330b; [2] Org. Lett. 2009, 11, 2161; [3] Synlett 2009, 949; [4] Org. Lett. 2009, 11, 2109; [5] Org. Biomol. Chem., 2009; DOI: 10.1039/b901735f

метки статьи: #кинетика и катализ, #органическая химия, #органический синтез, #химия полимеров, #элементоорганическая химия