Новости химической науки > Молекулярная мишень андрогенового рецептора

Исследователи из Европы использовали компьютеры для обнаружения белков, связанных с возникновением и развитием рака предстательной железы.

Компьютерное моделирование строения минибелков-мутантов помогает разработке новых ингибиторов андрогеновых рецепторов. (Рисунок из Chem. Commun., 2009, DOI: 10.1039/b910677d)

Люк Брунсвельд из Университета Технологии Эйндховена с соавторами использовал компьютерное моделирование для изучения взаимодействий белок-белок, вовлеченных в активацию андрогеновых рецепторов. Андрогеновые рецепторы контролируют многие процессы, связанные с мужским здоровьем и являются потенциальной мишенью для лечения рака предстательной железы.

Если активация андрогенового рецептора происходит под действием гормонов тестостерона и дигидротестостерона, то работа андрогенового рецептора модулируется белками-коактиваторами. Для того чтобы обнаружить новые ингибиторы, Брунсвельд изучил особенности связывания этих коактиваторов с рецептором. Информация о том, что ключом для связывания с рецептором является спиралевидная пептидная последовательность с мотивом FXXLF (F = фенилаланин, L = лейцин, X = любой аминокислотный остаток), позволила исследователям сконцентрировать внимание на изучении того, как изменения в строении таких пептидов (главным образом – длины цепи) влияют на связывание белков с рецептором.

Исследователи отобрали ряд спиралевидных минибелков с различной длиной спирали из банка данных Protein Data Bank и смоделировали их строение с помощью квантово-химических расчетов. Затем исследователи заместители аминокислоты в каждом белке для введения мотива FXXLF и симулировали связывание белков-мутантов с андрогеновым рецептором. Такой способ позволил исследователям определить белки-кандидаты, затем эти белки были синтезированы, и возможность их связывания с рецепторами была изучена экспериментально.

В конечном итоге было идентифицирован ряд минибелков с высоким сродством связывания, сравнимым с константами, характерными для известных в настоящее время ингибиторов андрогеновых рецепторов. Также было обнаружено, что минибелки с двухшаговыми спиралями обладают наиболее высоким сродством к связыванию, спирали большей длины отличаются меньшим сродством из-за зарядового и стерического несоответствия с рецептором.

Источник: Chem. Commun., 2009, DOI: 10.1039/b910677d

метки статьи: #аналитическая химия, #биохимия, #кинетика и катализ, #медицинская химия, #молекулярная биология