Новости химической науки > Органический дайджест 147

В сегодняшнем выпуске дайджеста: новый метод синтеза галантамина и кодеина; кросс-сочетание в воде, в том числе и для белков; получение арилсульфонилхлоридов в водной среде; синтез оптически чистых транс-азиридинов и одностадийное получение замещенных изоксазолов из доступных исходных соединений.

Новая комбинация уже известных реакций позволила Филиппу Магнусу (Philip Magnus) из Университета Техаса получить галантамин и кодеин с помощью меньшего числа синтетических стадий, и с более высоким общим выходом, чем это было возможно ранее [1].

Магнус уверен, что новый подход, позволяющий получить оба лекарственных препарата из одного и того же промежуточного вещества, может быть коммерциализован как для синтеза галантамина, использующегося в лечении болезни Альцгеймера, так и для промышленного получения анальгетика кодеина.

Рисунок из J. Am. Chem. Soc., 2009, DOI: 10.1021/ja9085534

Чтобы получить общий для обоих лекарственных препаратов интермедиат – бромизованилин, исследователи использовали процесс кросс-сочетания Сузуки. Затем реакция внутримолекулярного алкилирования позволяет получить циклогексадиеноновый интермедиат (показан на схеме), содержащий труднодоступный для синтеза четвертичный атом углерода. Исследователи отмечают, что ранее для получения соединений с подобной структурой предложенный синтетический подход не применялся. Полученный циклогексадиеноновый интермедиат может использоваться для синтеза обоих лекарственных препаратов.

Асимметрический галантамин был получен в восемь стадий, общий выход составил 63% (применяющийся в настоящее время коммерческий синтез галантамина позволяет получить это лекарство в девять стадий с выходом 12%). С помощью нового метода рацемическую смесь кодеина также можно получить в меньшее количество стадий и с большим общим выходом (20%). В настоящее время в группе Магнуса пытаются провести энантиоселективный синтез кодеина.

Исследователи из Великобритании разработали катализатор, позволяющий провести реакцию кросс-сочетания Сузуки-Мияуры в водной среде, в том числе и с участием белковых молекул [2].

Рисунок из J. Am. Chem. Soc., 2009, DOI: 10.1021/ja907150m

Реакция Сузуки-Мияуры, катализируемое комплексами палладия взаимодействие арилгалогенидов и арилбороновых кислот, могла бы использоваться как метод модификации белков. Однако разработанные до настоящего момента процессы кросс-сочетания с участием протеинов отличаются невысокими выходами и/или в условиях их проведения происходит денатурация полипептидов.

В группе Бенджамина Дэвиса (Benjamin G. Davis) из Оксфорда обнаружено, что замена стабилизирующих палладий фосфиновых лигандов на 2-амино-4,6-дигидроксипиримидин позволяет осуществить кросс-сочетание бороновых кислот с белками, содержащими арилиодидные фрагменты. Реакция протекает в воде в течение часа, требуя лишь незначительного нагревания. Катализатор также позволяет провести обычное кросс-сочетание арилбромидов или -иодидов в воде [2].

Исследователи отмечают, что полученный ими безфосфиновый катализатор существенно дешевле катализаторов, использующихся в настоящее время для «водного» кросс-сочетания; они продолжают исследование возможность применения нового катализатора для других органических реакций, протекающих в воде.

Сульфонамиды широко используются в органическом синтезе, однако для их получения требуются чувствительные к гидролизу сульфонилхлориды. Существующие методы получения сульфонилхлоридов основаны на двустадийном синтетическом протоколе: диазотирование анилина с последующей обработкой диазониевой соли диоксидом серы в присутствии растворенного в уксусной кислоте CuCl₂.

Хоган (P. J. Hogan) из AstraZeneca сообщает о новом методе получения сульфонилхлоридов. К достоинствам предложенного метода можно отнести небольшие загрузки катализатора, применение SOCl₂ в качества источника SO₂ и то, что средой для получения сульфонилхлоридов является вода [3].

Хотя сульфонилхлориды и могут гидролизоваться, низкая растворимость продуктов реакции способствует тому, что они выпадают в осадок, не успев подвергнуться гидролизу, благодаря чему они могут быть выделены из реакционной смеси с помощью простого фильтрования. Альтернативным способом выделения целевого продукта может быть его экстракция из водной фазы с помощью органического растворителя.

Рисунок из Org. Process Res. Dev. 2009, 13, 875

Изучение синтетического потенциала метода, предложенного Хоганом, на примере нескольких субстратов показало, что электроноакцепторные заместители в ароматическом кольце ускоряют реакцию, а производные с электроноизбыточными фрагментами замедляют ее, не позволяя добиться высоких выходов сульфонилхлоридов. Обнаруженное влияние заместителей противоположно влиянию заместителей в стандартном методе получения сульфонилхлоридов через диазониеые соли.

Предложенный метод позволяет избавиться от стадии нейтрализации, необходимой для выделения продуктов реакции в стандартном методе. Отсутствие необходимости в нейтрализации позволяет сократить потери целевого продукта вследствие гидролиза. Новый метод позволил исследователям получить 2-хлорпиридин-3-сульфонилхлорид в килограммовых количествах.

Одним из удобных методов получения биологически активных транс-азиридинов является замыкание цикла аминоспиртов, однако эта реакция не всегда протекает легко и зачастую отличается скромными выходами.

Ранее методика была модифицирована следующим образом – гидроксильная группа аминоспирта была конвертирована в уходящую группу, стимулирующую реакцию внутримолекулярного замещения. Модифицированный метод позволяет проводить стереоселективное получение азиридинов с высокими выходами.

В группе Рутжеса (F. P. J. T. Rutjes) провели дальнейшую модификацию метода, применив оптически активные цианогидрины в качестве синтонов для получения аминоспиртов [4].

Основной особенностью предложенной модификации является хемоферментативное образование циангидринов, промотируемое ферментами-гидроксинитриллиазами [hydroxynitrile lyases (HNL)]. В природе эти лиазы способствуют конверсии циангидринов (оксинитрилов) в соответствующие альдегиды и циановодород. Исследователи сместили равновесие реакции в сторону образования циангидринов, используя значительный избыток HCN.

Рисунок из J. Org. Chem. 2009, 74, 7548

Синтез начинается с гидроксинитриллиаза-катализируемой конверсии альдегида (например, 1) до соответствующего циангидрина (2). Впоследствии 2 переводят в трет-бутилдиметилсилиловый эфир 3, который получается в практически оптически чистой форме (>99% преобладания одного из оптических изомеров).

Авторы ввели в состав вещества второй стереогенный центр с помощью тандемного процесса, включаюшего в себя присоединение по Гриньяру и восстановление продукта присоединения NaBH₄. Тандемный процесс приводит к 99% выходу желаемого оптического изомера интермедиата-аминоспирта 4. Аминогруппа соединения 4 конвертируеся с образованием азида 5, после чего удаление силильной защиты позволяет получить гидроксиазид 6. Обработка соединения 6 трифенилфосфином дает оптически чистый 2,3-дизамещенный транс-азиридин 7.

Соединения с изоксазоловым каркасом встречаются среди как природных биологически активных соединений, так и фармацевтических продуктов синтетического происхождения.

Ши (X. She) из Университета Ланьчжоу разработал простой одностадийный синтез 3-монозамещенных и 3,5-дизамещенных изоксазолов, основанный на реакции α,β-ненасыщенных альдегидов и кетонов с N-защищенными гидроксиламинами [5].

Рисунок из Org. Lett. 2009, 11, 3982

Оптимизация условий реакции и подбор оптимального основания позволил довести выходы продуктов до 92%.

Субстраты-альдегиды позволяют получать 3-замещенные продукты (например, 1), а кетоны – 3,5-дизамещенные продукты 2. Исследователи полагают, что успешный синтетический результат обусловлен использованием пара-толилсульфонильной защитной группы, приводящей к увеличению нуклеофильности гидроксиламинового азота. Разработанный метод особенно важен для получения 3-замещенных изоксазолов, которые достаточно сложно получить другими способами.

Источники: [1] J. Am. Chem. Soc., 2009, DOI: 10.1021/ja9085534; [2] J. Am. Chem. Soc., 2009, DOI: 10.1021/ja907150m; [3] Org. Process Res. Dev. 2009, 13, 875; [4] J. Org. Chem. 2009, 74, 7548; [5] Org. Lett. 2009, 11, 3982

метки статьи: #медицинская химия, #органическая химия, #органический синтез