Новости химической науки > Органический дайджест 152

В этом выпуске дайджеста: совместная кристаллизация для получения терапевтических средств; эффективный синтез о-бензина; продукт “click”-химии активирует антитела gp120; амфифильные молекулы в воде самоорганизуются в нановолокна с настраиваемой кривизной и синтез дизамещенных 1,2-диоксаланов, 1,2-диоксанов и 1,2-диоксепанов.

Аакерой (C. B. Aakeröy), Форбс (S. Forbes) и Деспер (J. Desper) из Университета Канзаса использовали совместную кристаллизацию для управления свойствами гексаметиленбисизоникотинамида (1), использующегося для терапии рака [1].

Рисунок из J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 17048

Соединение 1 подвергали совместной кристаллизации с серией дикарбоновых кислот (2-6) с увеличивающейся длиной углеродного радикала; в ходе совместной кристаллизации реализовывалось комплементарное 1-D взаимодействие карбоксильная группа-пиридил и 2-D – водородное связывание между цепями.

Удлинение цепи дикарбоновой кислоты приводит к соответствующему увеличению объема кристаллической решетки. За счет увеличения длины полиметиленового мостика дикарбоновой кислоты температура плавления соответствующего продукта совместной кристаллизации может быть принимать значения в интервале от 148 до 188°C.

Авторы также сообщают о 2,5-кратном увеличении растворимости в воде продукта совместной кристаллизации, как и ожидалось, удлинение полиметиленового мостика приводит к ухудшению растворимости продукта совместной кристаллизации. Результаты исследования позволяют разработать простой метод настройки физикохимических свойств препаратов с помощью супрамолекулярной совместной кристаллизации.

Реакционноспособный интермедиат о-бензин (4) обычно получают исходя из ключевого прекурсора, 2-(триметилсилил)фенилтрифторметансульфоната (3), однако синтез 3 требует нескольких отдельных стадий.

Рисунок из J. Org. Chem. 2009, 74, 8842

Броннер (S.M. Bronner) и Гарг (N. K. Garg) из Университета Калифорнии описывают эффективный альтернативный способ получения соединения 3, в соответствии с которым первоначально происходит конверсия фенола в карбамат 1, из которого затем получают производное 2, взаимоднействие свободной гидроксильной группы фенола с трифторуксусной кислотой или ее синтонами приводит к образованию целевого соединения 3 [2].

Соединение 3 можно получить в режиме one-pot исходя из исходного фенола, его общий выход составляет 66%. Соединение 4 можно получить в результате мягкой обработки соединения 3 фторид-ионом. Авторы [2] подчеркивают, что их метод позволяет нарабатывать граммовые количества 3.

Исходя из соединения 4 были получены функционализированные производные 5-7. Метод получения бензина был также применен для получения индолинового прекурсора 8, позволяющего получить индолин 9 и большое количество разнообразных производных индола.

Основанная на применении антител терапия представляет собой перспективное средство для борьбы с болезнями человека, однако методы, основанные на использовании антител, обладают рядом недостатков или побочных эффектов, зачастую их нельзя принимать перрорально, эти препараты отличаются высокой стоимостью. Тем не менее, для увеличения цитолитического потенциала антител, уже содержащихся в крови, можно использовать низкомолекулярные соединения.

В группе Шпигеля (D. A. Spiegel) из Йельского Университета разработано соединение под названием ARM-H (от англ. antibody-recruiting molecule targeting HIV – молекула, активирующая антитела к вирусу ВИЧ). Соединение ARM-H может направлять содержащиеся в значительном количестве в крови человека антитела anti-DNP на участок gp120 вируса ВИЧ (участок gp120 – компонент гликопротеина, способствующего проникновению вируса ВИЧ в клетку человека за счет связывания с белком CD4) [3].

Рисунок из J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 16392

Разработка молекулы ARM-H началась с работы над ингибитором взаимодействия gp120–CD4 BMS-378806 (1). Введение в 1 азидной группы с образованием 2 и превращение 2 в 3 с помощью «click»-реакции позволило получить молекулу ARM-H (4).

Хотя препарат ARM-H менее эффективен, чем ингибитор 1, его эффективность сравнима с эффективностью лекарства против ВИЧ d4T, использовавшегося в качестве контрольного. Соединение ARM-H не проявляет цитотоксических свойств. Возможность ARM-H активировать антитела gp120 была подтверждена фактом образования тройного комплекса ARM-H-gp120-антитело. Молекула ARM-H ингибирует проникновение вируса в клетку и увеличивает степень иммунного распознавания антител; преимущества использования низкомолекулярных соединений заключаются в низком уровне имунногенности, метаболической стабильности, относительно невысокая стоимость и возможность получения таких соединений в больших объемах.

Биологические молекулы в водной среде самоорганизуются в иерархические структуры со строго определенными биологическими функциями. Для получения биомиметических наноструктур исследователи попытались использовать супрамолекулярные взаимодействия, как, например, комплексообразование с переносом заряда [charge-transfer (CT) complexation]. Обычно комплексы с переносом заряда получают за счет твердофахных реакций или процессов, протекающих в неполярных растворителях. В исследовательской группе Жанга из Университета Циньхуа разработан процесс, позволяющий осуществить комплексообразование с переносом заряда в воде [4].

Рисунок из Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 8962

Новый процесс позволяет получать водорастворимые комплексы с переносом заряда исходя из производных виологена (1) и пиренов (2), взятых в стехиометрическом соотношении 1:1. При этом были получены нановолокна микрометровой длины и нанометрового диаметра. Степень искривленности нановолокон (от спиралевидной до прямой стрежневой формы) может регулироваться за счет изменения pH водной среды. Исследователи предполагают, что образование комплекса с переносом заряда обусловлено сочетанием нековалентных кулоновых взаимодействий, переноса заряда и гидрофобных эффектов.

Гильермо Массанет (Guillermo M. Massanet) из Университета Кадиса сообщает о новом методе получения циклических пероксидов, содержащих 1,2-диоксолановые, 1,2-диоксановые или 1,2-диоксепановые циклы [5].

Рисунок из Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 8962

Получаемые соединения представляют собой простые структуры, обладающие бициклическим фрагментом столоноксидов, метаболитов, проявляющих цитотоксичность по отношению к нескольким линиям опухолевых клеток млекопитающих; столоноксиды были выделены из морских организмов Stolonica socialis. Ключевым этапом синтеза новых гетероциклов является внтуримолекулярное присоединение вторичного гидропероксида к α,&betaβ;-ненасыщенному эфиру.

Источники: [1] J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 17048; [2] J. Org. Chem. 2009, 74, 8842; [3] J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 16392; [4] Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 89624 [5] Tetrahedron, 2010, 66, 157; doi:10.1016/j.tet.2009.11.026

метки статьи: #медицинская химия, #органическая химия, #органический синтез, #элементоорганическая химия