Новости химической науки > Обнаружен белок – «сообщник» талидомида

История талидомида (thalidomide) считается одной из самых черных страниц современной фармацевтики.

Оказалось, что седативный препарат, назначавшийся беременным, обладает высокой тератогенностью, за период с 1956 по 1962 год он явился причиной рождения по разным подсчетам от 8000 до 12000 детей с врождёнными уродствами.

Рыбы (слева) и цыплята (справа) генетическая модификация которых приводила к тому, что их белок-цереблон не может связываться с талидомидом (развитие организма без связывания с талидомидом показано в нижнем ряду), развиваются без пороков, характерных для использования тератогенного препарата. (Рисунок из Science, 2010, DOI: 10.1126/science.1177319)

В течение полувека после скандалов, связанных с применением талидомида, исследователи так и не установили точный биохимический механизм, определяющий тератогенное воздействие «сильнодействующего средства», которое проявляется в укорочении или недоразвитии конечностей, деформации органов слуха или пороках развития пищеварительной системы.

Исследователи из Японии поливают свет на эту загадку – они обнаружили белок, который связывается с талидомидом; это связывание может объяснить причины неправильного эмбрионального развития. Исследование может помочь в разработке менее опасной версии талидомида, который до сих пор используется в терапии проказы, а также множественной миеломы и других тяжёлых онкологических заболеваний.

Для изучения механизма воздействия талидомида на организм Хироси Ханда (Hiroshi Handa) из Института Технологии Токио разработал наноразмерные магнитные бусины (диаметром до 200 нанометров), которые могут связываться с лекарственными препаратами и другими биологически активными соединениями. Внесение лекарств, связанных с магнитными бусинами, в клеточные экстракты позволяет исследователям определить, с какими белками или другими биологическими молекулами могут связываться эти препараты. Разработанная методика была успешно использована для определения судьбы талидомида в организме.

Было обнаружено, что талидомид связывается с малоизвестным белком – цереблоном (cereblon), этот белок интенсивно экспрессируется как в эмбриональных тканях, так и в тканях взрослого организма. Дальнейшие эксперименты показали, что блокировка экспрессии цереблона в организме полосатой перцины (Percina caprodes) приводит к таким же дефектам развития плавников, к каким приводит введение в их организм талидомида. Более того, эмбрионы рыб и цыплят, генетически модифицированные таким образом, что «их» цереблон не связывался с талидомидом, развивались нормально, не подвергаясь тератогенному воздействию препарата.

Хотя точная клеточная роль цереблона еще неясна, Ханда предполагает, что этот белок может быть недостающим звеном в картине воздействия талидомида на эволюционные гены, непосредственно отвечающие за нормальное развитие конечностей. Тем не менее, поскольку цереблон присутствует во многих тканях, остается неясным, почему талидомид оказывает такое воздействие именно на развитие конечностей, ушей, глаз, пищеварительной системы и почек.

Нейл Варгессон (Neil Vargesson) заявляет, что, полученные японскими исследователями свидетельства о взаимодействии цереблона с талидомидом интересны, они не могут претендовать на полное описание тератогенного механизма талидомида. Варгессон также изучал активность препарата в развивающихся конечностях подопытных животных и установил, что первичной молекулярной мишенью опасного препарата являются кровеносные сосуды, а работа Ханды не проясняет влияние талидомида на сосудистую систему.

Тем не менее, специалист по токсикологии из Университета Мичигана Крэг Харрис (Craig Harris), изучавший влияние талимодина на экспрессию генов, заявляет, что предложенное японскими исследователями объяснение согласуется с рядом предложенных ранее гипотез. Харрис полагает, что дальнейшее изучение роли цереблона в клетке позволит разработать безопасные альтернативы талимодину и, наконец, отправить его на свалку фармацевтической истории.

Источник: Science, 2010, DOI: 10.1126/science.1177319

метки статьи: #биомедицинские микроприборы, #биохимия, #медицинская химия, #молекулярная биология, #нанотехнологии, #химия полимеров