Новости химической науки > Тайна исчезающих кристаллов

Одну из кристаллических форм женского стероидного гормона прогестерона уже нельзя получить более. Химики из Великобритании проанализировали образец пятидесятилетней давности, чтобы выяснить причины этого феномена, и определили, что виной всему – незначительные примеси.

Результаты исследования позволят понять, почему ряд фармацевтических средств с временем теряют свой терапевтический эффект.

Роберт Ланкастер (Robert Lancaster) из Университетского Колледжа Лондона с коллегами проанализировал две кристаллические формы прогестерона, способного образовывать пять полиморфных модификаций.

Прогестерон может образовывать пять полиморфных кристаллических форм. (Рисунок из CrystEngComm, 2011, DOI: 10.1039/c0ce00858c)

Исследователи установили, что незначительные примеси в старом образце (если конкретно - другие стероиды), добавленные в процессе синтеза для инициирования роста кристаллов могут обеспечивать большую стабильность одной из кристаллических форм по сравнению с другой. Было установлено, что в образце «старых» кристаллов содержится 11 типов загрязнений, а в «новых» - загрязнения лишь одного типа. К сожалению, исследователям не удалось установить точное строение всех примесей-загрязнений, поэтому в настоящий момент практически невозможно воспроизвести условия полувековой давности и снова вырастить такую полиморфную форму.

Изучение полиморфизма важно, так как многие лекарства получают сертификаты только для строго определенной кристаллической формы соединения. Однако некоторые из полиморфов могут «исчезать» – не всегда удается воспроизводить условия, приводящие к росту определенной кристаллической формы, как, например, случилось с противовирусным препаратом ритонавиром ritonavir – для этого препарата стали образовываться менее растворимые и менее эффективные в качестве лекарственных препаратов кристаллические формы, в результате чего ритонавир был снят с фармацевтического рынка до решения проблемы.

Для анализа строения кристалла прогестерона группа провела уникальное исследование, в котором были скомбинированы теоретические методы предсказания структуры кристаллов с такими экспериментальными методами, как кристаллизация при быстром или медленном испарении. Полученные результаты позволили определить строение наиболее стабильной полиморфной модификации прогестерона, который затем может использоваться для разработки нового лекарственного препарата.

Ланкастер отмечает, что обычно фармацевтические компании стремятся найти структуры всех возможных полиморфов потенциального лекарственного препарата, желая обнаружит наиболее стабильную кристаллическую форму, однако из-за жестких сроков, которые зачастую отводятся для решения этой задачи, вещество может преподнести нежелательные сюрпризы. Ланкастер уверен, что работа его группы позволит избежать таких неожиданностей.

В настоящее время в группе Ланкастера идет активный поиск стабильных полиморфных модификаций других соединений, а также разрабатывает новую автоматизированную систему, которая должна облегчить определение строения наиболее стабильного полиморфа.

Источник: CrystEngComm, 2011, DOI: 10.1039/c0ce00858c

метки статьи: #аналитическая химия, #кристаллохимия, #медицинская химия, #органическая химия