Новости химической науки > Органический дайджест 224

В этом выпуске дайджеста: кетены, вступающие в реакцию циклоприсоединения; α-спираль самоорганизуется из синтетических соединений; дендример лечит воспаление суставов; лучший интермедиат для синтеза препарата от мигрени и новые свойства безводного TEMPO-H

Впервые в истории синтетической химии кетены были вовлечены в катализируемую комплексами никеля реакцию циклоприсоединения, ранее попытки провести циелоприсоединение с участием кетенов осложнялись протеканием процесса декарбонилирования кетена [1].

Рисунок из J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/ja2007627

Практически все ненасыщенные субстраты – алкины, диены, диоксид углерода, нитрилы, изоцианаты и карбонильные соединения вступают в катализируемые комплексами переходных металлов реакции циклоприсоединения, однако кетены до настоящего времени не выступали в качестве субстратов этого процесса – в присутствии обычных катализаторов циклоприсоединения кетены, как правило, вступают в реакцию декарбонилирования, образуя алкены и химические инертные карбонильные комплексы переходных металлов.

Тем не менее, было обнаружено, что фосфиновый комплекс никеля ускоряет реакцию циклоприсоединения кетенов с диинами, позволяя получать циклогександионами с хорошими выходами. В реакцию может вступать широкий круг кетенов и диинов, механизм, благодаря которому реакция декарбонилирования подавляется, до настоящего времени неизвестен, однако, обнаружившие реакцию исследователи полагают, что циклоприсоединение протекает благодаря правильному подбору фосфинового лиганда.

Рисунок из J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/ja202175a

Добавляя β- и γ-аминокислоты к пептидам, исследователи продемонстрировали возможность создания структурного подобия α-спиралей, более устойчивых и потенциально более полезных, чем их природные аналоги. Пептидные спирали часто принимают участие в передаче биологических сигналов; новая работа позволяет получать искусственные пептиды с желаемыми свойствами, которые будут устойчивы к разрушению под действием ферментов.

В группе Самюэля Геллмана (Samuel H. Gellman) из Университета Висконсин получили пептид, состоящий из 12 аминокислотных остатков, образованный десятью обычными α-аминокислотами, одной β- и одной γ-аминокислотой [2].

Из-за особенности строения β- и γ-аминокислот синтетический полипептид по контурной длине эквивалентен природному полипептиду, состоящему из четырнадцати аминокислотных остатков.

Инкорпорированные в состав искусственного полипептида β- и γ-аминокислоты содержат циклические заместители в боковых фрагментах, что увеличивает вероятность образования спирали. Мотив строения нового синтетического пептида αγααβα, &alpha-аминокислоты располагаются с одной стороны спирали.

Исследователи из группы Геллмана продемонстрировали, что α/β/γ пептид достаточно стабилен для образования одной и той же надмолекулярной структуры как в воде, так и в 50%-но метанольном растворе.

Рисунок из Sci. Transl. Med., DOI: 10.1126/scitranslmed.3002212

Для страдающих от ревматоидного артрита – хронического воспалительного заболевания, вызывающего боль, отеки и, в ряде случаев, деформирование суставов, вскоре может появиться новый способ лечения. Существующие в настоящее время лекарства для борьбы с ревматоидным артритом чаще всего блокирую процессы, связанные с воспалением, но, при этом не могут быть эффективным средством для борьбы с эрозией костей, образующих суставы пациента.

Исследователи из группы Жан-Люк Давиньона (Jean-Luc Davignon) из Национального Института исследования проблем здравоохранения продемонстрировали на подопытных мышах, что разветвленный полимер – дендример, содержащий концевые азабисфосфонатные фрагменты, может как бороться с воспалением, так и препятствовать деформации костей [3].

Исследователи полагают, что разработанный в их группе дендимер работает за счет ингибирования белковых рецепторов моноцитов – белых кровяных клеток, вовлеченных в процессы воспаления. Взаимодействие дендримера с клетками как стимулирует способность клеток противостоять воспалению, как и препятствует их перерождению в клетки костной ткани, ответственные за деформацию суставов.

После всего лишь 12 еженедельных инъекций дендримера мышам из расчета 10 миллиграмм на килограмм живой массы, мыши, до этого больные ревматоидным артритом, демонстрировали нормальное состояние здоровья, их суставы не демонстрировали признаков повреждения.

Рисунок из Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 98

Разрабатывая новый синтетический метод получения препарата от мигрени – элетрипана (eletriptan), Эшкрофт (C. P. Ashcroft) из компании Pfizer использовал ацеталь бромацетальдегида в качестве исходного соединения для получения ацеталя 3-(N-метилпирролидин-2-ил)пропиональдегида, субстрата для синтеза индола по Фишеру [4].

Первоначальный способ синтеза заключался в том, что N-метилпиррол первоначально обрабатывали литием, а затем 2-бромэтил-1,3-диоксоланом. Модифицированный синтез протекал через образование реактива Гриньяра с бромацеталем, который затем вступал в реакцию с амидом Вейнреба (Weinreb amide), образуя of N-карбобензокси-N-метил-4-аминобутановой кислоты, которая затем циклизовалась в 1,3-диоксан.

Исследователи обнаружили, что ацеталь 1,3-диоксана является лучшим, более устойчивым субстратом для получения лекарственного препарата, чем 1,3-диоксолан. Для получения целевого продукта можно также использовать реакцию Виттига – реагент Виттига был получен из 2-(2-бромметил)-5,5-диметил-1,3-диоксана, после чего полученное соединение обработали N-метилпиррол-2-карбоксиальдегидом. 5,5-Диметил-1,3-диоксан, в свою очередь, более устойчив по отношению к гидролизу, чем 1,3-диоксолан или 1,3-диоксан.

Рисунок из Sci. Transl. Med., DOI: 10.1126/scitranslmed.3002212

В попытке избежать нежелательных побочных реакций, протекающих в результате сольватации водой азотсодержащего гетероцикла TEMPO-H, группа исследователей из Канады разработали метод получения безводной версии этого реагента. К их удивлению, было обнаружено, что безводная версия известного реагент более стабильна и демонстрирует реакционную способность, не свойственную для гидратированной версии известного реагента [5].

Реагент TEMPO-H отличается самой слабой связью O-H, этот реагент является ценным источником атомов водорода, который используется для введения меток в органические, неорганические и металлоорганические соединения. TEMPO-H представляет собой протонированную форму стабильного радикала TEMPO, также широко использующегося в органическом синтезе реагента.

Изучая реакционную способность низковалентных карбенов, и кетенов с TEMPO-H, Джейсон Масуда (Jason D. Masuda) из Университета Святой Марии (Галифакс) обнаружили, что вода может обуславливать протекание нежелательных реакций и сосредоточили усилия на синтезе безводного реагента. Безводный TEMPO-H был получен с помощью обработки натриевой соли TEMPO гидрохлоридом триэтиламина в атмосфере аргона в безводном растворителе.

Работа с безводным TEMPO-H подтвердила, что вода может оказывать неожиданное влияние на реакционную способность, приводя, например, к образованию необычной водородной связи Cδ δ δ H–O с комплексом карбена.

Источники: [1] J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/ja2007627; [2] J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/ja202175a; [3] Sci. Transl. Med., DOI: 10.1126/scitranslmed.3002212; [4] Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 98; [5] Org. Biomol. Chem., DOI: 10.1039/c0ob00999g

метки статьи: #медицинская химия, #органическая химия, #органический синтез, #элементоорганическая химия