Новости химической науки > Домино-синтез подражает природной химии

Самыми умелыми синтетиками, бесспорно, являются живые клетки, которые могут синтезировать целые библиотеки биологически активных соединений, демонстрируя эффективность, о которой химикам приходится только мечтать.

Химики из Принстонского Университета разработали подход к получению новых соединений, который к настоящему времени может считаться самым близким подобием природного биосинтеза. Новый метод увеличит эффективность лабораторного синтеза потенциальных кандидатов в лекарственные препараты.

Лабораторный синтез органических соединений, как правило, осуществляется с обязательным выделением и очисткой каждого промежуточного продукта. Эта крайне неэффективная стратегия кардинально отличается от биохимического конвейера живой природы, при работе которого сложные органические соединения получаются из простых структур под действием природных катализаторов – ферментов в ходе непрерывного каскада химических превращений.

Еще одной особенностью природы является способность живых систем к синтезу семейств молекул, обладающих одинаковым элементом центральной структуры, но содержащих различные химические заместители, обуславливающие различные химические и биологические свойства. Как правило, в живой клетке такая центральная структура формируется в виде интермедиата, который служит сырьем для получения всех остальных членов ряда – такой подход приводит к сокращению общего числа стадий для синтеза каждого индивидуального соединения.

Молекула алкалоида преакуаммицина является прекурсором для синтеза многих подобных молекул. (Рисунок из Nature, 2011, 475, 183)

Дэвид МакМиллан (David MacMillan) из Принстона скомбинировал два аспекта природного биосинтеза – непрерывный каскад реакций, и синтез общего прекурсора для всех продуктов, получив с помощью такой комбинации шесть аналогов природных соединений с очень сложной структурой. Одно из соединений – стрихнин, был получен в 12 синтетических стадий, это к настоящему времени является самой короткой последовательностью стадий в получении этого алкалоида.

МакМиллан назвал использованную тактику «коллективным общим синтезом» («collective total synthesis»), новая тактика опирается на методику, известную как каскадные органические превращения. Методика основана на превращении относительно простых исходных соединений непосредственно в интермедиаты со сложной структурой с помощью последовательности реакций, протекающих с неизбежностью падения стопки костяшек домино. Такой подход позволяет избежать выделения продукта каждой из отдельных стадий реакции, что отчасти копирует последовательные процессы, протекающие в живой клетке.

Дитер Эндерс (Dieter Enders) из Университета Аахен отмечает, что принцип общего интермедиата для получения синтетической библиотеки биологически активных соединений не нов, однако комбинация этого принципа с каскадными реакциями представляет собой существенный шаг вперед, который позволяет осуществлять полный синтез более элегантно и более эффективно. Эндерс добавляет, что каскады органических реакций привлекательны для химиков, поскольку их достаточно просто осуществлять в лабораторных условиях.

Новая методика может оказаться воистину бесценной для производителей лекарственных препаратов. С помощью традиционных методов постадийного синтеза в лаборатории химики умеют получать уникальные химические структуры, однако, классический многостадийный синтез не всегда может быть масштабирован до промышленных масштабов. Возможно, что новый подход к синтезу природных соединений и их биологически активных аналогов окажется более практичным.

Источник: Nature, 2011, 475, 183; DOI:10.1038/nature10232

метки статьи: #биохимия, #органическая химия, #органический синтез