Новости химической науки > Доставка лекарственных препаратов с опорой на сахар

Разрабатывая новые методы направленной доставки лекарственных препаратов, исследователи продемонстрировали, что большие по размеру биологические молекулы можно «заставить войти в клетку», введя в них боронатные метки.

Боронаты доставляют свой молекулярный груз за счет взаимодействия с остатками сахаров на поверхности клетки. Исследователи надеются, что новый способ направленной доставки лекарственных препаратов может оказаться полезным для разработки методов терапии рака и других заболеваний.

Белок, содержащий бензоксабороловый фрагмент (обозначен красным) реагирует с углеводными остатками, располагающимися на поверхности клеточной мембраны, в результате чего получает возможность попасть в цитоплазму клетки. (Рисунок из J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/ ja210719s)

Ранее исследователи для того, чтобы пронести лекарственный препарат через мембрану клетки, опирались на различные типы стратегий – упаковка лекарственных препаратов в липидные оболочки или положительно заряженные системы, способные проскочить отрицательно заряженную мембрану клетки.

Однако, по словам Рональда Рэйнса (Ronald Raines) из Университета Висконсин-Мэдисон у существующих в настоящее время способов доставки лекарств имеются недостатки – из липидных оболочек фармацевтически активное соединение может «выскользнуть», положительно заряженные «контейнеры» доставляют свое содержимое не во все типы клеток. В ряде случаев положительно заряженный контейнер, пройдя мембрану клетки, может взаимодействовать с отрицательно заряженными молекулами нуклеиновых кислот, что, очевидно, может привести к нежелательным побочным эффектам такого «лечения».

Рэйнс предположил, что боронаты могут оказаться более эффективным методом доставки лекарств, поскольку эти фрагменты можно считать электронейтральными, и они не притягиваются к отрицательно заряженным молекулам, содержащимся где бы то ни было в клетке. Ранее исследователи уже продемонстрировали, что боронаты связываются с остатками углеводов на поверхности клеточной мембраны, а новое исследование показало, что боронат и связанный с ним груз может достичь поверхности клетки, после чего войти в ее цитоплазму.

Рэнс с коллегами провели эксперимент по демонстрации возможностей новой системы доставки лекарственных препаратов, взяв в качестве бороната бензоксаборольную группу. Эта группабыла выбрана из-за большого сродства к сиаловой кислоте, углевода, в большом количестве присутствующего на поверхности опухолевых клеток. Исследователи использовали реакцию конденсации, в результате которой бензоксабороловые фрагменты статистически связывались с карбонильными группами на поверхности белка рибонуклеазы А (RNase A), который является токсичным для клетки. С помощью масс-спектрометрии исследователи определили, что на одну молекулу белка приходится 7-8 боронатных остатков.

Введение модифицированного белка к образцу клеток хомяка показало, что при концентрации 4,1 мкмоль/л происходила гибель половины всех клеток, при этом немодифицированный фермент, который не содержал боронатных фрагментов, не вызывал даже статистически пренебрежимые случаи смерти клеток и при значительно более высокой концентрации. Роль боронатного фрагмента в проникновении белка в клетку была подтверждена возможностью защитить клетки с помощью фруктозы, внесенной в питательную среду с клетками – боронаты реагировали с фруктозой, а не с менее активными углеводными остатками в составе клеточной мембраны.

Источник: J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/ ja210719s

метки статьи: #биохимия, #медицинская химия, #молекулярная биология, #органический синтез