Новости химической науки > Как ботулотоксин защищается от человека?

Исследователи обнаружили, как один из наиболее опасных из известных для токсинов может выживать в желудке и пищеварительном тракте человека, не расщепляясь в результате воздействия сильнокислой среды и ферментов.

Результаты исследования могут привести к созданию антидотов к ботулотоксину – такие антидоты должны нарушать действие естественной защиты токсина.

Ботулотоксин [botulinum neurotoxin (BONT)] выделяется некоторыми видами бактерий Clostridium, он может вызывать паралич за счет разрушения белкового рецептора, вовлеченного в высвобождение такого нейромедиатора, как ацетилхолин. Этот физиологический эффект используется на практике для изготовления культового препарата для разглаживания морщин – ботокса (онаботулинумтоксина A), однако возможность практического применения не делает ботулотоксин менее опасным – весьма часто регистрируются случаи отравления ботулотоксином с продуктами питания.

Исследователям уже длительное время известно, что ботулин секретируется бактериями в форме нетоксичного комплекса, образованного сразу несколькими белками, причем считается, что, по крайней мере, один из этих белков в составе комплекса защищает белок, характеризующийся высокой токсичностью. Тем не менее, механизм такой защиты длительное время оставался неизученным.

Строение комплекса BONT/Ai-NTNHA-A. (Рисунок из Science, 2012, 335, 977)

Исследователям, работающим под руководством Ронгшенга Хина (Rongsheng Jin), удалось решить проблему и определить, как белок-«телохранитель» защищает BONT до попадания токсина в кровеносную систему.

Исследователи сосредоточили свое внимание на белке, который секретируется одновременно с BONT – белке NTNHA. С помощью генетической инженерии исследователи получили бактерию, способную к экспрессии BONT и NTNHA, кристаллизовали комплекс этих белков и получив информацию о его структуре с помощью рентгеноструктурного анализа, позволившего получить картину взаимодействия двух белков.

Хин отмечает, что нетоксичный NTNHA, оказался очень похожим на нейротоксин BONT. Как и токсин, NTNHA состоит из трех субъединиц. Оба белка взаимодействуют друг с другом, образуя прочный комплекс, в котором чувствительные к ферментативному и кислому гидролизу участки ботулотоксина оказываются защищены.

Исследователям также удалось определить, какие фрагменты белка NTNHA чувствительны к уровню pH и могут играть роль сенсоров pH. При низких значениях pH, характерных для пищеварительного тракта, белок-«телохранитель» остается прочно связанным с белком-токсином, защищая его от внешнего воздействия. Однако, при попадании в кровоток уровень pH увеличивается, строение белкового комплекса изменяется, и токсин высвобождается.

Информация о механизме действия защитного белка позволит разработать низкомолекулярные соединения, которые смогут помешать его работе, и, таким образом, выступить в роли своеобразного антидота ботулотоксина.

Оценивая работу коллег, Бал Рам Сингх (Bal Ram Singh), отмечает, что высокая степень сходства двух белков может говорить о том, что они оба сформировались, например, в результате дупликации гена. Сингх добавляет, что для разработки антидота от отравления ботулотоксином необходимо дальнейшее изучение комплекса белков BONT и NTNHA при других значениях рН.

Источник: Science, 2012, 335, 977, DOI: 10.1126/science.1214270

метки статьи: #аналитическая химия, #биохимия, #молекулярная биология