Новости химической науки > Органический дайджест 271

В этом номере дайджеста: неожиданный структурный мотив улучшает эффективность потенциального препарата для лечения синдрома Альцгеймера; аутоокислительное сочетание с сульфоновыми кислотами и кислородом; амидоалкилирование по Фриделю-Кратсу с помощью термолиза и оксилительного фотокатализа; закономерности гидролиза органилтрифторборатов и стереоселективный синтеза макролактонового фрагмента (+)-неопелтолида.

Хотя до настоящего времени исследователи точно не уверены в этиологии болезни Альцгеймера, предполагается, что существенную роль в ее развитие вносят β-амилоидные (Aβ) пептиды, состоящие из 40-42 аминокислотных остатков. В исследовательской группе Штефана (A. F. Stepan) из R&D отдела компании Pfizer разрабатываются препараты, потенциально способные к терапии болезни Альцгеймера – белки той же самой длины, что и Aβ-пептиды, способные ингибировать γ-секретазу – фермент, ответственный за образование Aβ-пептидов.

Рисунок из J. Med. Chem. 2012, 55, 3414

Ранее исследователями было обнаружено, что N-замещенные арилсульфонамиды ингибируют γ-секретазу (примером таких ингибиторов является соединение 1, которое проходит клинические испытания) [1].

Для увеличения эффективности 1 исследователи из Pfizer синтезировали и провели испытания ряд аналогов этого соединения и обнаружили, что фторароматическая группа главным образом играет роль спейсера, и ее замена на бицикло[1.1.1]пентановый аналог 3 увеличивает эффективность препарата [2].

Полученное соединение и соединение 1 характеризуются близкими значениями двухгранных углов и расстоянием между заместителями, а также близкой степенью ингибирования γ-секретазы. При этом соединение 3 отличается более высокой растворимостью в воде (возможно благодаря тому, что трехмерный бицикло[1.1.1]пентановый фрагмент не участвует в π-стекинг межмолекулярном взаимодействии) и лучше преодолевает гематоэнцефалический барьер (по результатам опытов на мышах).

Рисунок из Adv. Synth. Catal. 2012, 354, 701

Ксантен и акридон представляют собой универсальные строительные блоки для синтеза биологически активных соединений, природных соединений, красителей и молекулярных переключателей. Однако для вовлечения этих соединений в нуклеофильное замещение требуется предварительное замещение связи C–H на уходящую группу.

Пинтер (Á. Pintér) и Клуссманн (M. Klussmann) смогли провести модификацию титульных соединений с помощью автоокислительного сочетания. Исследователи использовали высокое давление кислорода в качестве окислительной системы и метансульфоновую или трифторметансульфоновую кислоты в качестве катализатора. По мнению исследователей, реакция протекает через стадии образования гидропероксида, автоокисления и алкилирования на завершающем этапе [3].

Новый синтетический протокол позволяет использовать в качестве нуклеофилов циклические или ациклические кетоны, дикетоны, β-кетоэфиры и ароматику, содержащую электроноакцепторные группы.

Рисунок из J. Org. Chem., 2012, DOI: 10.1021/jo300162c

Кори Стефенсон (Corey R. J. Stephenson) сообщает о реакции аминоалкилирования по Фриделю-Крафтсу, протекающей за счет окисления диалкиламидов с помощью персульфат-аниона (S₂O₈^2–) в присутствии Ru(bpy)₃Cl₂, при комнатной температуре через стадию образования реакционноспособного N-ацилиминиевого интермедиата [4].

Незначительное нагревание диалкиламидов и персульфатов позволяет проводить амидоалкилирование по Фриделю-Крафтсу без кислот Льюиса и металлов. Спиты и электроноизбыточные арены эффективно участвуют в реакции как нуклеофилы с образованием новых связей C–O или C–C.

Рисунок из J. Am. Chem. Soc., 2012, DOI: 10.1021/ja300236k

Гай Ллойд-Джонс (Guy C. Lloyd-Jones) изучил закономерности гидролиза органилтрифторборатов калия (RBF₃K) до соответствующих бороновых кислот (RB(OH)₂) в рамках возможности применения RBF₃K в качестве реагентов для реакции сочетания Сузуки-Мияуры. Стратегия медленного высвобождения борорганического компонента в таких реакциях сочетания оправдывает себя только в том случае, если скорость гидролиза RBF₃K соответствует скорости работы катализатора. В этом случае бороновая кислота RB(OH)₂ не успевает накапливаться в реакционной смеси, что понижает вклад побочных реакций – гомосочетания и протодеборирования [5].

Результаты исследования показывают, что скорость гидролиза (THF, H₂O, Cs₂CO₃, 55°C) зависят от целого ряда факторов, что приводит к появлению сложных профилей сольволиза для ряда реагентов RBF₃K – например, для пара-фторфенильных, нафтильных, фурильных и бензильных производных для гидролиза необходима кислая среда, что обеспечивает крайне низкую скорость гидролиза реагентов в реакции Сузуки-Мияуры. Тем не менее, частичное расслоение фаз THF/H₂О, вызванное Cs₂CO₃, приводящее к понижению pH в реакционной среде приводит к тому, что на скорость гидролиза оказывают влияние форма реакционного сосуда, его размер, материал, из которого он изготовлен и скорость перемешивания.

Реагенты, содержащие изопропильный и β-стирильный заместители, напротив, вступают в реакцию быстрого гидролиза, приводящего к быстрому высвобождению бороновой кислоты, реагент с алкинильными или нитрофенильными заместителями гидролизуется крайне медленно.

Рисунок из Org. Lett., 2012, DOI: 10.1021/ol3007698

Садагопан Рагаван (Sadagopan Raghavan) описывает стереоселективный синтез макролактонового цикламногообещающего противоракового препарата неопелтолида [6].

Ключевыми этапами синтеза являются асимметрическое аллилирование по протоколу Крише, сопряженное восстановление по МакМиллану и асимметрическая реакция Дильса-Альдера с катализатором Якобсена.

Обзоры недели – в журнале Chemical Society Reviews опубликованы обзоры, посвященные органокатализу дендримерами [7]; реакциям электрофильного алкинилирования [8]; применению α-гидроксикетонов в асимметрическом органическом синтезе [9] и последним достижениям в катализируемом комплексами переходных металлов энантиоселективном гидрировании незащищенных енаминов [10].

Источники: [1] Gillman, K. W., et al. ACS Med. Chem. Lett. 2010, 1, 120; [2] J. Med. Chem. 2012, 55, 3414; DOI: 10.1021/jm300094u; [3] Adv. Synth. Catal. 2012, 354, 701; DOI: 10.1002/adsc.201100563; [4] J. Org. Chem., 2012, DOI: 10.1021/jo300162c; [5] J. Am. Chem. Soc., 2012, DOI: 10.1021/ja300236k; [6] Org. Lett., 2012, DOI: 10.1021/ol3007698; [7] Chem. Soc. Rev., 2012, DOI: 10.1039/C2CS35030K; [8] Chem. Soc. Rev., 2012, DOI: 10.1039/C2CS35034C; [9] Chem. Soc. Rev., 2012, DOI: 10.1039/C2CS35046G; [10] Chem. Soc. Rev., 2012, DOI: 10.1039/C2CS35007F

метки статьи: #медицинская химия, #органическая химия, #органический синтез, #элементоорганическая химия