Новости химической науки > Органический дайджест 278

В этом номере дайджеста: циклопропилиндолы для терапии ВИЧ; окислительная катализируемая медью активация С–Н связей аренов; синтез симметричных и несимметричных N,N′-диарилгуанидинов; полный синтез сапинофуранона А из d-рибозы и термоморфные системы для органической электрохимии на основе циклоалканов.

Несмотря на существенные успехи в создании терапевтических препаратов, эффективные лекарства для терапии ВИЧ практически не разработаны. Более того, поскольку появляются штаммы ВИЧ, резстентные к уже существующим препаратам противовирусной терапии, необходима разработка новых методов терапии и лекарственных препаратов.

Рисунок из ACS Med. Chem. Lett. 2012, 3, DOI: 10.1021/ml3000462

Мишенью ряда противовирусных препаратов является фермент реверсивная транскриптаза, который необходим для процесса перехода от одноцепочечной спирали РНК к двухспиральной ДНК. Ненуклеозидные ингибиторы реверсивной транскриптазы [non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI)] представляют собой важные препараты терапии ВИЧ, поскольку они могут проходить через гематоэнцефалический барьер. В настоящее время, к сожалению, доступно лишь небольшое количество NNRTI.

Пелли (S. C. Pelly) с соавторами работают над дизайном и синтезом ненуклеозидных ингибиторов реверсивных транскриптаз нового поколения. Исследования соотношения структура/свойства существующих лекарственных препаратов позволили исследователям разработать ряд циклопропилиндольных препаратов, ряд из которых по эффективности ингибирования и цитотоксичности сравнимы с коммерчески доступным ингибитором транскриптазы – невирапином (nevirapine) [1].

Исследователи отмечают, что для получения новых эффективных препаратов для лечения ВИЧ еще необходима дальнейшая оптимизация их структуры, однако уже сейчас синтезированные производные циклопропилиндола можно рассматривать как перспективные соединения для терапии ВИЧ.

Рисунок из Angew. Chem., Int. Ed. 2012, 51, 4666

Окислительная функционализация, в особенности – окислительное гидроксилирование – связей С–Н является достаточно привычным синтетическим методом. Существующие протоколы окислительного гидроксилирования аренов требуют больших загрузок катализаторов, чистого кислорода как окислителя, высоких температур для проведения реакций и/или дорогих металлокомплексных катализаторов.

Лей (A. Lei) с соавторами из Университета Вухань сообщает об эффективном, катализируемым недорогими комплексами меди методе окисления электрононедостаточных ароматических соединений воздухом при комнатной [2].

Исследователи обнаружили, что бенхотиазол в ДМФ может окисляться воздухом до бензотиазолона в присутствии хлорида меди(II) и основания – реакция протекает как окислительное гидроксилирование с последующим таутомерным переходом. В оптимизированных условиях (5 мольных процентов CuCl₂ и 1.2 эквивалента трет-бутилата натрия)выход бензотиазолона составляет 70%. Реакция протекает с большим выходом в полярных растворителях, чем в неполярных; каталитическую активность проявляют как соли Cu(I), так и Cu(II), производные одновалентной меди в большей степени увеличивают скорость каталитической реакции.

Обнаруженный протокол окисления можно применять к большому количеству субстратов. Так, кофеин, 2-арил-1,3,4-оксадиазлы и бензоксазолы могут быть окислены для соответствующих кетонов с выходами от 36% до 84%, а полигалогенбензолы – до соответствующих фенолов с выходами 58-89%.

Рисунок из J. Org. Chem., 2012, DOI: 10.1021/jo300840x

Давей Ма (Dawei Ma) сообщает о протекающей при 70-100°C катализируемой системой CuI/N-метилглицин реакции сочетания нитрата гуанидина как с йодидами, так и с бромидами, приводящей к образованию симметричных N,N′-диарилгуанидинов с хорошими или отличными выходами [3].

Несимметричные N,N′-диарилгуанидины могут быть получены с помощью моноарилирования нитрата гуанидина арилйодидом с сильной электроноакцепторной группой и последующим сочетанием с другим арилйодидом.

Рисунок из J. Org. Chem., 2012, DOI: 10.1021/jo300840x

Лингая Нагарапу (Lingaiah Nagarapu) описывает малостадийный и приводящий к большому выходу целевого продукта полный синтез сапинофуранона А (sapinofuranone A) исходя из d-рибозы [4].

Ключевыми стадиями синтеза являются олефинирование по Виттигу, реакция Охиры-Бестманна и сочетание по Соногашире. На заключительном этапе снятие происходит ацетонидной защитной группы с последующей лактонизацией действием каталитических количеств соляной кислоты.

Рисунок из J. Org. Chem., 2012, DOI: 10.1021/jo300840x

Открытие того, что циклоалканы могут образовывать термоморфные системы с обычными полярными органическими растворителями, привело к разработке малополярных растворов электролитов. Смешивание таких растворов и их разделение могут быть обратимы и регулируемы в достаточно небольшом интервале температур, при этом температура фазового перехода может быть просто настроена – за счет изменения состава раствора, при этом повышение температуры приводит к образованию однофазного малополярного электролита, а понижение – к образованию двухфазной системы [5].

Таким образом появляется возможность проведения реакции, требующей участия полярных реагентов, в однофазной системе с последующим разделением этой системы на две фазы после окончания реакций – такой подход позволяет упростить выделение продуктов реакции и получить соединения, которые недоступны при использовании классического набора полярных или неполярных растворителей. В качестве растворителей, способных образовывать термоморфные смеси с циклоалканами, можно использовать ацетонитрил, метанол и пиридин.

Обзоры недели: в журнале Tetrahedron опубликованы обзоры, посвященные методам синтеза гетероциклических соединений с помощью домино-реакций Кновенагеля – Дильса-Альдера [6] и 1,3-оксилительной транспозиции аллильных спиртов в органическом синтезе [7].

Источники: [1] ACS Med. Chem. Lett. 2012, 3, DOI: 10.1021/ml3000462; [2] Angew. Chem., Int. Ed. 2012, 51, 4666; DOI: 10.1002/anie.201200750; [3] J. Org. Chem., 2012, DOI: 10.1021/jo300840x; [4] Tetrahedron, 2012, 68, 29, 5829; DOI 10.1016/j.tet.2012.05.012; [5] Tetrahedron, 2012, 68, 29, 5857; DOI 10.1016/j.tet.2012.04.112; [6] Tetrahedron, 2012, 68, 29, 5693; DOI 10.1016/j.tet.2012.04.098; [7] Tetrahedron, 2012, 68, 27-28, 5323; DOI 10.1016/j.tet.2012.04.045

метки статьи: #кинетика и катализ, #медицинская химия, #органическая химия, #органический синтез, #элементоорганическая химия