Новости химической науки > Каликсареновая платформа борется с холерой

Международная группа исследователей синтезировала поливалентный супрамолекулярный ингибитор токсина холеры, который распознает и связывает углеводный фрагмент токсина холеры. Новая молекула в сто тысяч раз эффективнее связывает токсин холеры ранее разработанных ингибиторов.

Холера представляет собой остро протекающее кишечное заболевание, которое в ряде случаев может заканчиваться смертельным исходом. Причиной возникновения холеры является токсин, выделяемый холерным вибрионом – белок, в котором содержится болезнетворная субъединица А, окруженная пятью субъединицами В. Субъединицы В холерного токсина связываются с пентасахаридом GM1, расположенным на поверхности клеток кишечника. После прикрепления к клеткам субъединица А может пройти сквозь клеточную мембрану.

Пять фрагментов ингибитора соответствуют по форме пяти субъединицам В холерного токсина. (Рисунок из Org. Biomol. Chem., 2013, DOI: 10.1039/c3ob40515j)

Руководитель исследования Хан Цуилхоф (Han Zuilhof) из Университета Вагенинген (Нидерланды) отмечает, что оптимальным решением в ингибировании токсина было бы создание соединения, которое могло бы связать и блокировать все пять субъединиц В, таким же образом, каким происходит связывание этих единиц с пентасахаридом GM1. По его словам такой тип взаимодействия должен привести к образованию очень прочного комплекса ингибитор-белок состава один к одному. Ранее выполненные работы по созданию ингибиторов основывались либо на комбинировании пятивалентного каркаса с простыми по структуре углеводами, либо на сочетании того самого пентасахарида GM1 с каретками, способными связать, менее чем пять субъединиц сразу. Исследователям из группы Цуилхофа удалось синтезировать первый ингибитор, который одновременно является пятивалентным и содержит гликан GM1.

Ингибитор содержит пять фрагментов GM1, связанных с кареткой каликс[5]арена. (Рисунок из Org. Biomol. Chem., 2013, DOI: 10.1039/c3ob40515j)

Анна Бернарди (Anna Bernardi), эксперт по дизайну и синтезу гликомиметических соединений из Университета Милана высоко оценивает сложную и в то же время элегантную структуру нового ингибитора. Она подчеркивает, Что исследователям удалось скомбинировать эффективный ферментативный синтез GM1 с достижениями в области химии каликсаренов, что позволило получить сложный для синтеза каликс[5]ареновый шаблон. Она добавляет, что результаты новой работы могут стать очень важным шагом для дальнейших исследований в области мультивалентных супрамолекулярных взаимодействий.

Анне Имберти (Anne Imberty), специалист по структурной гликобиологии, отмечает, что новый ингибитор является идеальной ловушкой для токсина холеры. Пентамерная каретка каликсарена задает олиосахаридам ту же самую архитектуру, что и гликоконьюгатов в клетках человека. Дополнительными преимуществами нового вещества является высокое сродство к токсину и растворимость в воде. Таким образом, новое соединение может успешно конкурировать с гликанами клеток кишечника человека за токсин и перехватить его до повреждения ткани человека.

В дальнейших планах исследователей оптимизация структуры ингибитора, в частности – изменение длины линкера, связывающего углевод GM1 и каликсареновую каретку. По предварительным оценкам такое изменение структуры может привести к стократному увеличению сродства ингибитора к токсину.

Источник: Org. Biomol. Chem., 2013, DOI: 10.1039/c3ob40515j

метки статьи: #биохимия, #медицинская химия, #молекулярная биология, #супрамолекулярная химия