Новости химической науки > Химический синтез превращается в массовое производство

В скором времени при наличии соответствующих ресурсов практически любой сможет получать тысячи соединений и проводить их скрининг на тот или иной тип биологической активности.

Это сможет стать возможным благодаря новому подходу для создания химических библиотек – для реализации этого подхода потребуются только строительные блоки и вода, необходимость использования дополнительных реагентов или получения образцов [1].

Идею нового метода Джеффри Боде (Jeffrey Bode) и Йи-Лин Хуан (Yi-Lin Huang) позаимствовали у процессов click-химии и внерибосомного синтеза белка. Природа использует особые нерибосомные ферменты для получения большого количества белков, биосинтезируемых вне обычного маршрута синтеза белков на рибосоме. Например, вне рибосомы синтезируется такой белок, как антибиотик ванкомицин. Боде и Хуану удалось получить соединения такого типа без клеток и ферментов, просто опираясь на грамотно подобранные химические процессы.

В 2006 в группе Боде были разработаны не трребующие применения реагентов процессы сочетания, позволяющие получать амидные связи в результате взаимодействия α-кетокислоты и гидроксиламина [2]. В этой реакции происходит выделение диоксида углерода по мере образования пептидных связей, связывающих аминокислотные остатки в белках и пептидах.

Из простых химических блоков в относительно мягких условиях можно получить большое количество новых соединений. (Рисунок из Nat. Chem., 2014, DOI: 10.1038/nchem.2048)

Для получения комбинаторной библиотеки химических соединения Боде и Хуан использовали три типа строительных блоков – инициаторов цепи (I), содержащих только одну кетокислотную группы, мономеров (M), обеспечивающих удлинение цепи и содержащих реакционноспособную гидроксиламинную группу и латентную кетокислотную группу, которая проявляет свою реакционную способность только тогда, когда гидроксиламиновый фрагмент связывается, и, наконец, терминирующий строительный блок (Т), в составе которого только одна гидроксиламинная группа.

Такие строительные блоки могут связываться, формируя цепи различной длины, такие как IMT, IMMMMT и так далее. Введение боковых цепей в строительные блоки позволяет еще в большей степени разнообразить получаемые структуры. Чтобы продемонстрировать возможности новой системы исследователи использовали 23 строительных блока и получили около 6000 новых соединений, одно из которых продемонстрировало способности к ингибированию протеазы вируса гепатита С.

Говоря о простоте разработанного процесса и том обстоятельстве, что при его реализации нет необходимости в применении токсичных реагентов, Боде предполагает, что новый подход может оказаться полезным не только для химиков – идея получения биологически активных молекул за счет смешивания их строительных блоков с водой может быть привлекательной для многих областей знаний. Метод дает возможность получения библиотек соединений в считанные часы с минимальным оборудованием и реактивами.

Источники: [1] Nat. Chem., 2014, DOI: 10.1038/nchem.2048; [2] J. Am. Chem. Soc., 2006, 1128, 1452 (DOI: 10.1021/ja057706j)

метки статьи: #медицинская химия, #молекулярная биология, #органическая химия, #органический синтез