Новости химической науки > неселективный энзим - ваш помощник в синтезе гликозидов неприродного происхождения

Многие антибиотики, используемые в медицине, являются гликозидами (например, эритромицин). Полный химический синтез таких соединений и их аналогов - нетривиальная задача. В частности, проблему представляет реакция присоединения сахарного остатка к остальной части молекулы (агликону): низкие выходы продуктов или неудовлетворительная стереоселективность гликозилирования - нередкое явление в этом процессе.

Использование энзимов гликотрансфераз могло бы устранить указанные недостатки химических превращений. К сожалению, специфичность многих гликозилтрансфераз по отношению к субстратам не позволяет широко использовать биохимические методы в синтезе аналогов гликозидов. В связи с этим, поиск гликозилтрансфераз лишённых высокой специфичности по отношению к исходным реагентам представляет существенный интерес.

Рис. 1. Гликозиды, содержащие сахар, - виценизамин и различные агликоны (R)

Группа исследователей под руководством профессоров Тадиши Егучи и Катсуми Какинума (Токийский Технолгический Институт) занималась исследоввнием биосинтеза поликетидного гликозида виценистатина (1). Ими была выделена гликозилтрансфераза, названная VicC, катализирующая реакцию между агликоном вецинлактамом 3 и виценизаминил дезокситимидинилдифосфатом 2 (рис. 2).

Рис. 2. Последняя стадия биосинтеза виценистатина, катализируемая гликозилтрансферазой VicC

Исследователи обратили внимание на то, что агликон 3 имеет в своей структуре группы, участвующие в основном в гидрофобных взаимодействиях. Появилась идея использовать в качестве субстратов другие гидрофобные агликоны. В результате было показано, что гликозилтрансфераза VicC не является столь селективной по отношению к реагентам. Субстраты (R = H), показаные на рис. 3, были превращены в соответствующие продукты (R = виценизаминил) при катализе VicC с конверсией 5-95 %. Следует также отметить, что превращения были осуществлены с загрузками, достаточными для анализа продуктов методами ЯМР.

Рис. 3. Неприродные субстраты (R = H) гликозилтрансферазы VicC и продукты их каталитического превращения (R = виценизаминил)

Несмотря на кажущееся разнообразие неприродных субстратов, авторы показали наличие некоторых признаков сходства между ними и предложили модель связывания этих субстратов с ферментом, которая может служить основой для синтеза новых неприродных гликозидов.

Пожалуй, единственным существенным недостатком данного синтетического метода является ограниченная возможность (а скорее всего невозможность) варьирования сахарного компонента синтезируемых гликозидов.

Источник: J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 6148-6149