Гидроксиметилирование С-Н кислот

[Satyros]

Хочу получить гидроксиметильное производное индена. Никогда не сталкивался с методиками подобных реакций; из общих соображений представляется что-то вроде перемешивания в течении часов восьми при комнатной температуре в двухфазной системе водный формалин/щёлочь/инден в эфире, с последующим отделением, промывкой, сушкой и упариванием.

Никто ничего поконкретнее посоветовать не может?

[Phobos]

Гидроксиметилирование малонатов идет с KHCO3, при этом невозможно получить монозамещение, реакция идет до дизамещенного продукта. Если кислотность индена примерно такая же, то возможно, придется уйти в минуса, работать с 1 экв. основания и сухого параформальдегида, и пытаться потом отбиться от примеси полярного диола.

[Sergey]

Это очень распространенный тип реакций. Я бы предложил широко применяемые реакции Принса и Толленса.
В реакции Толленса получен 3-Индолилметанол (82%) по схеме:

Обзор реакции в Гейсман Т.А., Органические реакции, ИЛ, М., 1950, сб.2, стр.160
К формальдегиду присоединяются почти все СН-активные соединения, как правило вводится число гидроксиметильных групп равное числу активных водородов.

Реакция Принса широко применяется в промышленном синтезе спиртов из олефинов. Обзор реакции в E. Arundale, L. Mikeska, Chem. Revs., 51, 505 (1952)
Реакция носит общий характер, но направление зависит от катализатора и условий: кислотная конденсация, с галогенидами металлов и др.
Под действием кислотного катализа образуется в основном м-Диоксаны и 1,3-диолы.
При термической конденсации, или в присутствии галогенидов образуются спирты, например:

Обзор в E. Arundale, L. Mikeska, Chem. Revs., 51, 532 (1952) и R. Arnold, J. Dowdall, J. Am. Chem. Soc., 81, 133 (1959)

[Phobos]

Инден и индол - две большие разницы:). Инден - это конденсированный цикл циклопентадиена и бензола.

[Sergey]

Я понимаю. Но можно попробовать рассуждать

[Satyros]

Вообще да, с дизамещением есть определённые сложности. Боюсь, что если оставить всё это просто перемешиваться, то в него всё и скатится.

Ещё была мысль проалкилировать индениллитий метоксихлорметиловым эфиром, но не совсем понятно, как снять потом метильную группу с гидроксила -- кипячение в HI мне подходит мало.

[Phobos]

Mетиловый эфир снимается BF3-Et2O или BCl3. Но можно получить достаточно легко бензилокси- или терт-Бутокси-хлорметиловый эфир, которые снимаются значительно легче. Или так называемый MEM-Cl, по методике Corey. Берем MeO-CH2CH2-OH с триоксаном, в другой колбе капаем серную кислоту на NaCl и булькаем HCl через раствор (кажется, около 6 экв. HCl). На BnOCH2Cl и t-BuO-CH2Cl должна быть методика в Organic Syntheses.
Если будет проблема с дизамещением, то можно попробовать при низкой температуре сделать ди-карбоксиляцию с CO2, затем одну группу декарбоксилировать, вторую восстановить. Это в случае, если они на один атом сядут, без миграции двойной связи.

[Sergey]

Вообще да, с дизамещением есть определённые сложности. Боюсь, что если оставить всё это просто перемешиваться, то в него всё и скатится.

Инден весьма активный СН-компонент, но смсыл заключается в том, что этой активностью обладает именно метиленовое звено, а не двойная связь. Если рассмотреть реакцию Принса по электрофильному механизму. то я предлагаю такой вариант:

т.е. имеются две конкурирующие реакции. Течение процесса осложняется и тем, что инден легко полимеризуется с кислотами.
Возможно что обе структуры стабилизируются и иным путем-дальнейщим присоединением формальдегида (как в обычных случаях), изомеризацией-все зависит от температуры. Даже если и идет образование цикла диоксана, то в условиях реакции он разрушается в спирт

[Satyros]

А можно попродробнее про MEM-Cl? Что он из себя представляет и как снимается? Типа, там MeO-CH2-CH2-O-CH2-Cl получается?

[Satyros]

имеются две конкурирующие реакции.

Это, как раз, не страшно. Положение двойной связи мне не критично, потому что на следующей стадии всё это зашьётся в фульвен, где такая проблема не стоит.

А вот с полимеризацией индена проблема серьёзная; боюсь, что самая серьёзная. Тем более, что введённые донорные заместители склонны ей способствовать.

В принципе, хлороформом это хорошо отмывается, но всё равно доводить до этого не охота -- боюсь, что Принс не проканает.

[Phobos]

Выглядит МЕМ-Сl именно так, однако я в нем лично разочаровался - садился и снимался он весьма средне и в методике синтеза Кори явно опустил пару важных подробностей. Главным недостатком являлось то, что он при перегонке валился с образованием HCl, которая оставалась растворенной в продукте. В моем случае реакция шла с избытком третичного амина, а вот при прямой реакции с карбанионом это будет критично.
BnOCH2Cl легко готовился и перегонялся. Порекомендовал бы его. Я, правда им не алкилировал, а получал из него виттиговский реагент. Процедура приготовления есть в ОС, Coll. 6, p. 101

[Phobos]

Выглядит МЕМ-Сl именно так, однако я в нем лично разочаровался - садился и снимался он весьма средне и в методике синтеза Кори явно опустил пару важных подробностей. Главным недостатком являлось то, что он при перегонке валился с образованием HCl, которая оставалась растворенной в продукте. В моем случае реакция шла с избытком третичного амина, а вот при прямой реакции с карбанионом это будет критично.
BnOCH2Cl легко готовился и перегонялся. Порекомендовал бы его. Я, правда им не алкилировал, а получал из него виттиговский реагент. Процедура приготовления есть в ОС, Coll. 6, p. 101
To Sergey: Я бы все-таки карбокатион нарисовал в бензильной позиции, он там устойчивей.

[ChemNavigator]

Ещё была мысль проалкилировать индениллитий метоксихлорметиловым эфиром.

А нельзя ли просто взять этот инделиллитий (в эфире или ТГФ) и добавить к нему эквимолярное количество параформа? Ведь реактивы Гриньяра с параформом нормально реагируют.

[Sergey]

Или ввести замещением с А-СН2-В фрагмент СН2-В, а затем превратить В в ОН? Может быть хлорацетилхлоридом?

[Formalinum]

Хочу получить гидроксиметильное производное индена. Никогда не сталкивался с методиками подобных реакций; из общих соображений представляется что-то вроде перемешивания в течении часов восьми при комнатной температуре в двухфазной системе водный формалин/щёлочь/инден в эфире, с последующим отделением, промывкой, сушкой и упариванием.

Никто ничего поконкретнее посоветовать не может?

Я бы случил инден с избытком параформа в щелочной среде, дал настояться вдоволь, выделил бы бис-(гидроксиметил)инден, который смешал бы с эквивалентом (или избытком) индена в щелочной среде и снова дал бы ему настояться вдоволь:
инден --(параформ)--> инден-(СН2ОН)2 --(инден)--> инден-СН2ОН

[Sergey]

выделил бы бис-(гидроксиметил)инден, который смешал бы с эквивалентом (или избытком) индена в щелочной среде и снова дал бы ему настояться вдоволь

А не осложниться ли образованием еще и трис(гидроксиметильного)?
И как прокатит это превращение? А если получиться не бис, а метилен-бис-(инден)?

[Formalinum]

выделил бы бис-(гидроксиметил)инден, который смешал бы с эквивалентом (или избытком) индена в щелочной среде и снова дал бы ему настояться вдоволь

А не осложниться ли образованием еще и трис(гидроксиметильного)?

В принципе, трис-производное может и образоваться, если очень усердствовать:
[img]http://www.___.ru.ru/inden.gif[/img]

И как прокатит это превращение?

Обратим внимание, что все стадии реакции равновесные и, если выделить конечный продукт (бис- или трис-производное) и забодяжить его с избытком голого индена, то гидроксиметиленовая группа после наступления устоявшегося равновесия равномерно распределится по инденам.

А если получиться не бис, а метилен-бис-(инден)?

Нет, не получится - условия для этого слишком мягкие: комнатная температура и основная среда (нуклеофильная реакция).

[Cherep]

Friedrich, Edwin C.; Taggart, Douglas B. Journal of Organic Chemistry 1975, 40, 720-3.

Там синтез 3-гидроксиметилиндена изомеризацией 1-гидроксиметил, катализируемой основанием. И ссылка на синтез 1-гидроксеметил из инденилмагнийбромида и параформа.

З. Ы. В СА слабо было посмотреть самому?

[Satyros]

2 Cherep: У меня ж его электрического нету, а по шкафам лазать считаю ниже своего достоинства, тем более ради такого соединения.

Все остальные: спасибо, буду думать. Судьба распорядилась так, что в моих руках оказался билет в Севастополь на 13 число, и получение гидроксиметилиндена потеряло в актуальности минимум до августа.

[pH<7]

Кислотность индена - 21. Кислотность алкоголята - ~16. Какие бис-трис?!

к { инден + 1 экв BuLi } добавляем CH2O.

Хотите сказать, что инденил-анион переметаллирует инденилметилат до дианиона?

Не верю.