Новости химической науки > Органический дайджест 83

Сегодня: активаторы генов могут заменить собой физические упражнения; новый реагент способствует мягкому и эффективному ацилированию по Фриделю-Крафтсу; селективное эпоксидирование одной из двойных связей полипренола; получение стерически загруженных α-аминофосфонатов и синтез 3-ациламидо-2-фосфонпиридинов.

Низкомолекулярные лекарства смогут помочь сжиганию жира и увеличению выносливости за счет реконструкции мышечной массы лабораторных мышей [1].

Рисунок из Cell, DOI: 10.1016/j.cell.2008.06.051

Исследовательская группа Ховарда Хаджеса (Howard Hughes) из Института Биологических исследований (Ла Джолла, Калифорния) идентифицировала два соединения, увеличивающих способность мышечных клеток к сжиганию жира и существенно увеличивающих выносливость и физическую активность лабораторных мышей. Возможно, что новые соединения помогут пациентам, страдающим ожирением и тем, кто страдает мышечной дистрофией.

Ранее было показано, что генетическая модификация мышей, приводящая к увеличению активности гена PPARδ модифицировала мышечный состав мышей и позволила измененным животным бегать вдвое быстрее, чем обычным. Теперь исследователи определили, что опытный препарат GW1516 приводит к проявлению сходного эффекта для обычных, немодифицированных мышей, но только в том случае, если мыши подвержены физической нагрузке. Другое соединение, 5-аминоимидазол-4-карбоксамид-1-β-D-рибофуранозид, (AICAR), увеличивает выносливость и у тех мышей, режим которых не подразумевает интенсивных физических нагрузок. Препарат AICAR делает более интенсивной работу мышечных генов, обычно активируемых с помощью упражнений.

Понимая, что новые препараты могут стать новым типом допинга для спортсменов, исследователи разрабатывают масс-спектрометрические методики для детектирования новых соединений и их метаболитов в биологических жидкостях теплокровных.

Образование связей C–C с помощью меж- и внутримолекулярных реакций ацилирования по Фриделю-Крафтса достаточно широко используется в синтетической практике. Кангани (C.O. Kangani) и Дэй (B.W. Day) из Университета Питтсбурга ранее выбрали в качестве оптимальных ацилирующих агентов карбоновые кислоты, после чего стали искать соединение, способное активировать кислоты в реакции электрофильного замещения увеличить эффективность классического AlCl₃ [2].

Рисунок из Org. Lett. 2008, 10, 2645

В качестве идеального решения проблемы подошел цианурхлорид (2,4,6-трихлор-1,3,5-триазин), недорогой и доступный реагент. Цианурхлорид способствует быстрому протеканию ацилирования при комнатной температуре.

Смесь цианурхлорида и карбоновой кислоты не реагирует с толуолом, однако активация пиридином в присутствии хлорида алюминия и избытке толуола приводит к образованию желаемого кетона с хорошим выходом с преимущественным протеканием ацилирования в пара-положение.

Реакция протекает эффективно как для алифатических, так и для ароматических карбоновых кислот. Внутримолекулярное ацилирование также протекает успешно и приводит к образованию 1-тетралонов и 1-инданонов с высокими выходами.

Селективное эпоксидирование полиненасыщенных соединений представляет собой ключевой процесс в биосинтезе таких природных соединений, как стероиды, тритерпеноиды, ювенильные гормоны насекомых и эйкозаноиды. Однако, в рамках направленного органического синтеза эта область остается практически неразработанной.

Рисунок из J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 8089

В группе Кори (E. J. Corey) из Гарварда разработан эффективная стратегия для процесса селективного эпоксидирования. Исследователи из Гарварда использовали внутренний контролирующий элемент для реакции внутримолекулярного переноса кислорода, протекающей в результате атаки π-электронов связи C=C по связи O–O реакционоспособной пероксикарбонильной группы [3].

Синтез начинается с силилирования полиненасыщенного спирта 1 t-Bu₂SiBr₂ с последующим сочетанием со спейсером – калиевой соли 3,5-дибром-4-гидроксибензойной кислоты (показана на схеме) или метил-4’-гидрокси-2,6-динитробифенил-4-карбоксилатом. После гидролиза метилового эфира 2 и окисления в пероксикислоту 3 внутримолекулярный перенос кислорода приводит к образованию эпоксида 4, который после удаления защитной группы-спейсера приводит к образованию требуемого эпоксиспирта 5.

Используя для контроля реакции силоксибензойный фрагмент, авторы смогли направить эпоксидирование по двойной связи пренильной группы. Спейсер на основе силоксибифенильной кислоты способствует эпоксидировании двойной связи пятой пренильной группы.

Биологически активные α-аминофосфонаты считаются аналогами природных α-аминокислот и рассматриваются как потенциальные противобактериальные и противовирусные препараты, а также ингибиторы протеазы (класс биологичеки активных соединений, которые могут лечить или предотвращать вирусные инфекции, ингибируя активность соответствующего фермента-протеазы, используемого вирусом для разрезания зарождающихся белков, и организации новых вирионов).

Рисунок из Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 5079

Лист (B. List) с соавторами из Института Исследования Каменного угля Макса Планка (Рур, Германия) демонстрируют, что каталитическая реакция α-разветвленных альдегидов, п-анизидина и фосфита в присутствии хиральной фосфорной кислоты приводит к диастереоселективному и энантиоселективному образованию β-разветвленных α-аминофосфонатов. Ключевым для реакции является антранценил-замещенный катализатор 1 [4].

Дополнительной важной чертой новой реакции является объемная алкильная группа альдегида, наличие которой существенно увеличивает степень диастереоселективности и энантиоселективности фосфоната 2.

Фосфонат 2 можно легко перевести в соответствующую аминофосфористую кислоту (3) с общим выходом 54%.

Иоахим Хайнике (Joachim W. Heinicke) из Института Биохимии Грайфсвальда (Германия) разработал катализируемое палладием кросс-сочетание 3-амино- и 3-ациламидо-2-бромпиридинов с триэтилфосфитом, позволяющее синтезировать диэтиловые эфиры 3-амино- и 3-ациламидопиридин-2-фосфористой кислоты. Никелевый катализатор, позволяющий получить родственные анилидо-2-фосфонаты, оказались неактивными [5].

Рисунок из Tetrahedron, 2008, 64, 34, 7960

Восстановление аминофосфоната литийалюмгидридом позволяет получить 3-амино-2-фосфинопиридина, который через образование фосфаалкеновых интермедиатов циклоконденсируется с диметилацеталем диметилфорамида, образуя пиридо[b]-аннелированный 1,3-азафосфол.

Источники: [1] Cell, DOI: 10.1016/j.cell.2008.06.051; [2] Org. Lett. 2008, 10, 2645; [3] J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 8089; [4] Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 5079; [5] Tetrahedron, 2008, 64, 34, 7960

метки статьи: #биохимия, #медицинская химия, #молекулярная биология, #органическая химия, #органический синтез, #элементоорганическая химия