Новости химической науки > Органический дайджест 89

В сегодняшнем выпуске дайджеста: новые препараты против астмы и ринитов; новая информация о реакционной способности холестерина; click chemistry для генной терапии; микроволновое излучение активирует ферментативный катализ; катализируемое фосфинами [3 + 2] присоединение приводит к образованию циклопентенов и новый способ удаления производных палладия из реакционной смеси.

Биггадайк (K. Biggadike), Джоунс (P. Jones) и Пэйн (J. J. Payne) сообщают о новых соединениях на основе андростана, на основе которых могут разработаны препараты для лечения астмы и ринитов. [1]

Рисунок из U.S. Patent, 2008, 7405206

Многие болезни человека и животных, а также проявления аллергии связаны с воспалительными процессами, приводящими к раздражению, образованию опухолей и повреждению тканей. Существующие методы лечения таких воспалительных процессов основаны на применении ряда глюкокортикостероидов, таких как производное адростана – преднизолон (1).

Эти соединения могут использоваться для лечения воспалительных процессов, однако при их использовании проявляются различные побочные эффекты. Исследователи сообщают о получении нового соединения, которое способно лечить воспаление, не приводя к возникновению побочных эффектов, характерных для многих противовоспалительных препаратов. Соединение, о котором сообщают изобретатели, представляет собой дифторированое производное андростана (2).

Изучение реакционной способности холестерина может опровергнуть результаты предыдущих исследований, на основании которых предполагалось, что организм при некоторых воспалительных процессах может вырабатывать озон (O₃). [2]

Рисунок из J. Am. Chem. Soc., 2008, DOI: 10.1021/ja804162d

О возможности выработки озона в ответ на воспаление исследователи судили, изучив артериальные бляшки и ткани мозга. При этом были обнаружены необычные продукты окисления холестерина, являвшиеся маркерами определенных заболеваний. Выделенные соединения являются результатом окислительного разрыва двойных связей – результата реакции озонолиза.

Теперь исследователи из группы Дерека Пратта (Derek A. Pratt) из Королевского Университета Онтарио обнаружили, что такие продукты могут образовываться не только при озонолизе холестерина. Пратт продемонстрировал, что продукт реакции холестерина с синглетным кислородом может подвергаться кислотно-катализируемому разложению (показано на картинке). Распределение продуктов, полученных при лабораторном окислении холестерина кислородом, лучше воспроизводит продукты окисления холестерина, чем при озонолизе.

Нуклеиновые кислоты часто используются в терапии. В живых клетках определенные нуклеотиды могут исправлять или модифицировать поврежденные гены; главным фактором, определяющим успех терапии, является возможность попадания требуемых нуклеотидов в клетку. Однако используемые обычно полимерные носители могут проявлять цитотоксичность или влиять на терапевтический эффект. Решение проблемы может заключаться в получении молекул, способных пронести нуклеотиды через липидные мембраны.

Рисунок из J. Med. Chem. 2008, 51, 4374

Годо (G. Godeau), Штедель (C. Staedel) и Бартелеми (P. Barthélémy) из Университета Бордо использовали процессы «click» химии для получения олигонуклеотидов, способных препятствовать развитию гепатита C [3].

Модификация осуществлялась в три этапа, исходя из нуклеотида (3), модифицированного алкином 1 или 2. Быстрая реакция молекулы нуклеотида и функционализированном липидом позволяет получить молкулу,легко проникающую через липидную мембрану. Модифицированный нуклеотид легко проходит клеточную мембрану и ингибирует атаку вируса.

Микроволновое облучение – полезное оружие для увеличения скорости или выхода органических реакций. Влияние микроволнового излучения на ферментативный катализ достаточно сложно оценить, поскольку быстрый нагрев водных растворов может приводить к денатурации, деградации и инактивации белка. В водном окружении микроволновый эффект может использоваться за счет гипертермофильных ферментов, которые денатурируют при более высоких температурах, чем их мезофильные аналоги.

Дейтерс (A. Deiters) с соавторами из Университета Северной Каролины применили такой подход к ферменту CelB, β-глюкозидазе, выделенной из гипертермофильной археобактерии Pyrococcus furiosus, катализирующей разрыв экзогликозидных связей в природных субстратах и синтетических молекулах, как, например, нитрофенилированый глюкозид 1 [4].

Рисунок из J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 10048

Соединение 1,растворенное в реакционном буфере, охлаждали до –20 °C, после чего к нему добавляли экстракт из клеток Escherichia coli, содержащий рекомбинантный фермент CelB. Далее реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения до достижения температуры 40°C. Реакцию останавливали щелочной средой, после чего измеряли поглощение п-нитрофенильного аниона. Было обнаружено, что микроволновое излучение увеличивает активность CelB на 4 порядка.

Описанный метод был применен к исследованию других гипертермофильных ферментов, что позволило наблюдать аналогичное увеличение активности ферментов. Исследователи предполагают, что гипертермофильные ферменты можно использовать для катализа реакций, протекающих при активации микроволновым излучением.

Циклопентеноидные структуры можно обнаружить во многих природных продуктах и лекарствах. Для возможности применения этих соединений в медицине большие усилия посвящаются разработке эффективных методов синтеза производных циклопентена.

Один из методов является катализируемое фосфином [3 + 2] присоединение алленоата (1) к алкилиденмалононитрилами (2), приводящее к образованию замещенных циклопентенов (3) [5].

Рисунок из Org. Lett. 2008, 10, 3267

Для изучения синтетического потенциала этой реакции Лю (X. Lu) с соавторами из Академии Наук Китая и Университета Нью-Джерси изучили возможность применения этого метода к β-дизамещенным алкилиденмалондинитрилам (4). Они обнаружили, что реакция протекает по неожиданному маршруту с образованием полизамещенных циклопентенов (5), на образование цикла которых пошло три атома углерода из соединения 4 и только два из 1.

Новая синтетическая методика имеет ряд преимуществ: реакция отличается высоким выходом функционализированных циклопентенов (до 82%). Реакция отличается высоким уровнем атомной экономии, синтетический метод общ, он применим ко многим алкилиденмалононитрилам с различными алкильными и арильными заместителями.

Химики разработали общую дешевую методику для удаления остатков палладиевого катализатора из реакционной смеси [6].

Кае Балок (Kae M. Bullock), Марк Митчелл (Mark B. Mitchell) и Дженнифер Тожко (Jennifer F. Toczko) разрабатывали 20 литров реакционной смеси после синтеза фенилиндольного производного, которое должно было быть получено с высокой степенью чистоты.

Исследователи использовали несколько обычных коммерчески доступных очистителей реакционной смеси от палладия, таких как активированный уголь, оксид кремния, модифицированный аминами и тример каптотриазина. В использованных условиях ни одно из веществ не могло обеспечить содержания палладия в продукте не более 150 ppm. Было обнаружено, что добавление к реакционной смеси толуола и ее промывание 20% водным раствором NaHSO₃ при 60 °C позволяет понизить содержание палладия до 100 ppm.

Источники: [1] U.S. Patent, 2008, 7405206; [2] J. Am. Chem. Soc., 2008, DOI: 10.1021/ja804162d; [3] J. Med. Chem. 2008, 51, 4374; [4] J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 10048; [5] Org. Lett. 2008, 10, 3267; [6] Org. Process Res. Dev., DOI: 10.1021/op800064y

метки статьи: #биохимия, #органическая химия, #органический синтез, #химическая технология, #химия полимеров, #элементоорганическая химия