Новости химической науки > Органический дайджест 119

В сегодняшнем выпуске дайджеста: тандемная реакция в режиме one-pot дает конденсированные трициклические амины; сульфамиды аминокислот против эпилептических припадков; жесткость структуры приводит к увеличению интенсивности излучения; получение диазепиов из малеинимидов и арилирование С–Н связей гетероаренов йодаренами.

Баррел (A. J. M. Burrell) и Колдам (I. Coldham) из Университета Шеффилда описывают каскадную реакцию, включающую конденсацию енолизованного альдегида с первичным амином, циклизацию за счет алкилирования и диполярное циклоприсоединение илидов азометинов, позволяющее получить желаемый трициклический амин. Новый каскадный процесс отличается высокой эффективностью в получении продуктов нужной структуры [1].

Рисунок из Org. Lett. 2009, 11, 1515

Ключевой реагент – альдегид 1 получают из 6-гептеннитрила, который алкилируют триметилсилиловым эфиром 3-бром-1-пропанола. Алкилирование с последующим хлорированием и восстаовлением приводит к образованию 1.

Было обнаружено что обработка 1 (три-n-бутилстаннил)метиламином (2) providesпозволяет получить только один стереоизомер трициклический амин 3 в одну стадию. Дополнительным продуктом этой реакции является енамин. Для преимущественного протекания циклизации альдегид модифицировали терминальной фенилсульфоксидной группой (4), активирующей диполярофил. Такая модификация увеличивает эффективность реакции циклоприсоединения, позволяя получить три изомера трициклических аминов (5–7), не загрязненных енамином.

Метод был расширен на диполярное присоединение илидов нитронов, получаемых из енолизуемого альдегида 8; такое присоединение позволяет вводить связь N–O в аддукт 9. Практическое применение этой реакции было продемонстрировано следующим образом – конверсия 9 в аминоспирт 10, его обработка пераформом и п-толилсульфокислотой, привдящее к образованию природного продукта мириоксазина А (myrioxazine A) (11).

Существующие средства против эпилепсии [antiepileptic drugs (AED)] эффективны только для 70% пациентов, у ряда этих средств есть серьезные побочные эффекты. Клеточно-молекулярная природа эпилепсии пока не выяснена, большинство AED взаимодействует сразу с рядом рецепторов, поэтому подходы к разработке новых препаратов основываются на фармакофорных моделях.

Рисунок из J. Med. Chem. 2009, 52, 1592

Гаверне (L. Gavernet) и Бруно-Бланк (L. E. Bruno-Blanch) сообщают о синтезе и фармакологическом анализе новых AED – сульфамидов аминокислот. Новые соединения обладают сульфамидными фармакофорами, содержащими полярную группы с хорошо известным распределением заряда, связанную с гидрофобной цепи, состоящей минимум из трех атомов углерода. Фрагмент аминоксилоты был введен в новый препарат для улучшения его фармакокинетических свойств [2].

Симметричные сульфамиды получали конденсацией сложных эфиров SO₂Cl_>2. Для получения несимметричных сульфамидов был разработан процесс исходными материалами для которого были сложные эфиры аминокислот и каехинсульфат.

Результаты испытаний показывают, что соединения 1–4 по крайней мере воспроизводят противосудорожное действие валпроцемида (valrocemide) и валпроловой кислоты (valproic acid), использующихся в качестве стандарта. Результаты исследования могут оказаться полезными для изучения фармакофорных свойств противосудорожных препаратов.

Уменьшение степеней свободы внутримолекулярного движения может приводить к увеличению степени.

Следуя этому принципу, Кокадо (K. Kokado) и Чуйо (Y. Chujo) из Университета Киото синтезировали группу новых элементооорганических полимеров 1, в которых излучении может быть индуцировано за счет ограничения их внутримолекулярного вращения [3].

Рисунок из Macromolecules 2009, 42, 1418

Полимеры 1 состоят из чередующихся о-карборановых и п-фениленэтиленовых структурных звеньев. Полимеры практически не проявляют люминесцентных свойств в растворе из за внутримолекулярного вращения ароматических фрагментов вокруг связи C–C. При переносе полимеров в плохо растворяющие их растворители или в твердое состояние люминесценция активируется.

Различные представители классадиазепинов могут использоваться в качестве фармацевтических препаратов, например, известный препарат валиум (valium) образован на основе 1,4-бензодиазепинового каркаса.

Буккер-Милберн (K. I. Booker-Milburn) из Университета Бристоля сообщает о фотохимически инициируемом внутримолекулярном [5 + 2] фотоциклоприсоединении малеинимидов к связям C=N, приводящем к образованию 1,3-диазепинового каркаса [4].

Рисунок из Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 2514

Ключом к удачному синтезу являлось использование связанных с C=N имидными прекурсорам (2 и 3), позволяющее получить широкий круг функционализированных 1,3-диазепинов. Интермедиатом процесса является альдегид 1, который можно получить в результате четырех стадий. Альдегид 1 конденсируется с замещенными гидразинами или оксимами с образованием 2 или 3. Как правило, имиды образуются в виде неразделимой смеси E- и Z-изомеров, хотя в ряде образуются только E-изомеры.

Конденсированные полициклические 1,3-диазепины 4 и 5 были получены мягким фотолизом 2 и 3, обычно протекающим без побочных реакций.

Рисунок из Angew. Chem., Int. Ed. 2009, DOI: 10.1002/anie.200806358

Бенуа Жуан (Benoît Join) с соавторами сообщает об эффективной реакции сочетания эквимолярных количеств электроноизбыточных гетероарилов и йодаренов, катализируемой иридийсодержащим катализатором [5].

Скрининг использованных лигандов показал, что наибольшей эффективностью в реакции активации гетероарильных С–Н связей является катализатор Крабтри (на схеме).

Источники: [1] Org. Lett. 2009, 11, 1515; [2] J. Med. Chem. 2009, 52, 1592; [3] Macromolecules 2009, 42, 1418; [4] Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 2514; [5] Angew. Chem., Int. Ed. 2009, DOI: 10.1002/anie.200806358

метки статьи: #кинетика и катализ, #медицинская химия, #органическая химия, #органический синтез, #химия полимеров, #элементоорганическая химия