Новости химической науки > Органический дайджест 127

В сегодняшнем выпуске дайджеста: необычные оксазолы; катализируемые медью энантиоспецифичные реакции; палладоциклы и региоселективность; новый способ получения фторорганики и бициклический лактам для лечения ожирения.

Лоренс Гримо (Laurence Grimaud) с коллегами провел сочетание ацилхлоридов с изоцианидом, получив 2,5-дизамещенные оксазолы в мягких основных условиях. В классических условиях реакции Шуллькопфа, протекающая с использованием бутиллития (Schullkopf reaction conditions) образуются 4,5-дизамещенные оксазолы. Таким образом, новый метод демонстрирует реакционную способность изоцианидов в основной среде. [1]

Рисунок из Chem. Commun., 2009, DOI: 10.1039/b904699b

В органическом синтезе изоцианиды широко применяются в реакции Уги (Ugi reaction), многостадийном процессе, в котором происходит сочетание кетона (или альдегида), амина, изоцианида и карбоновой кислоты, приводящее к бисамидному комплексу.

Гримо и его группа наблюдали образование незначительных количеств оксазолов при попытке уловить имидоил хлориды. Система была оптимизирована до синтеза оксазолов в занчительных количествах. Главная проблема, связанная с синтезом гетероциклов заключалась в контроле обратимого образования исходных изоцианидов и ацилхлоридов, однако ряд попыток приводил просто к ацилированию нуклеофилов.

Александре Алексакис (Alexandre Alexakis) и Жан-Батист Ланглуа (Jean-Baptiste Langlois) из Университета Женевы сообщают о первом примере кинетически контролируемого асимметрического аллильного алкилирования, катализируемого комплексами меди [2].

Рисунок из Chem. Commun., 2009, DOI: 10.1039/b907722g

Обнаруженная реакция – первый пример использования комплексов меди для подобных превращений, наблюдение может привести к установлению новых деталей механизма реакций, протекающих при катализе комплексами меди. Дальнейшее исследование позволит изучить региоселективность этой системы и применить полученную информацию для увеличения эффективности системы и использовать систему для получения новых хиральных синтонов.

Активация С–Н связей ароматических соединений, возможно, является одной из самых полезных реакций в инструментарии химика-органика.

Для этой реакции важным фактором является региоселективность этого процесса, особенно при синтезе природных соединений или лекарственных препаратов. Было продемонстрировано, что наличие в субстрате анилинового фрагмента приводит к преимущественной активации C-H связи в орто-положении фрагмента, хотя о механизме этой реакции было известно мало.

Рисунок из Chem. Commun., 2009, DOI: 10.1039/b905717j

Джон Браун (John Brown) из Оксфорда изучил причины селективности процесса. Изучив образующиеся в ходе процесса синтетически важные палладоциклические интермедиаты, он получил ряд интересных результатов, которые, как он полагает, могут помочь химику-синтетику [3].

Браун изучал влияние эффекта ацетанилидного и мочевинного фрагмента на активацию соседней TMS-арильной связи, приводящей к образованию палладоциклического интермедиата, было обнаружено что обе группы эффективно приводят к активации связи.

Сравнение скоростей реакции, отражавшее активацию связей, показало, что мочевинный фрагмент в большей степени, чем ацетанилид, способствует и ускорению и увеличению селективности активации арильных связей C-H.

Универсальное азотсодержащее соединение может использоваться для введения атомов фтора в ароматическое кольцо. Атомы фтора, являющиеся сильными электроноакцепторами, часто обеспечивают важные биологически активные свойства биолгически активным соединениям, в том числе и лекарственным препаратам.

Рисунок из J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/ja901352k

Введение атома фтора в нужное положение не всегда является простой задачей, поэтому химики пытаются разработать новые методы введения фтора в молекулы. Сихенг Вонг (Xisheng Wang), Тянь-Шенг Мей (Tian-Sheng Mei) и Джин-Кван Ю (Jin-Quan Yu) разработали катализируемую палладием реакцию, позволяющую ввести фтор в орто-положение от трифламидной группы в бензиламинах [4].

Другие исследователи использовали в качестве регулирующий направление фторирования группы пиридин, однако в отличие от пиридина в дальнейшем трифламид может быть конвертирован в любую другую функциональную группу. Таким образом, новый метод фторирования может использоваться для получения широкого круга фторированных производных. Механизм реакций до конца неясен, в ряде случаев во многие субстраты вводится по дополнительному атому фтора. В настоящее время исследователи работают над улучшением селективности процесса и его расширения на другие субстраты.

Проблема ожирения в США практически приобрела статус эпидемии, по этой причине ведется огромное количество работ, направленных на разработку лекарств для борьбы с набором веса.

В 2006 году Доу (R.L. Dow) с соавторами из Pfizer Global Research and Development разработал препараты, потенциальные для лечения ожирения – группу эффективных антагонистов рецепторов CB₁, приведенных как структура 1 [5]. Хотя эти соединения оказались эффективными как in vitro, так и in vivo, однако они обладают рядом побочных эффектов, что не позволяло их использовать в лечении ожирения.

Рисунок из J. Med. Chem. 2009, 52, 2652

Исследователи модифицировали соединение 1, введя в его структуру бициклический лактамный фрагмент 2 вместо пиразолпиримидинонового фрагмента. Серия соединений, отображенная формулой 2, обладает меньшим количеством побочных эффектов по сравнению с 1 [6].

Наиболее оптимальным оказывается соединение с R = CH₂CF₂CH₃. Авторы полагают, что увеличение эффективности является результатом искажение плоского строения 2, эта гипотеза позволила авторам получить семичленные циклические лактамы (например, 3), которое было синтезировано в пять стадий исходя из кетоэфира 4.

Введение диазосоединения, являющегося производным 2-хлоранилина с последующим бромированием и мягкой циклизацией позволяет получить гидроксипиразол 5. Дальнейшее образование амида 6 и циклизация Мицунобу позволяет получить целевые лактамы 3. Для дальнейших клинических исследований вновь было выбрано соединение с R = CH₂CF₂CH₃.

Фармакокинетический анализ 3 на животных показал хорошие результаты. Это соединение полностью блокирует рецепторы CB₁ крыс при использоании доз около 1 мг/кг. Также соединение 3 не вызывает гистологических изменений при четырехдневном приеме in vivo исходя из дозировки 500 мг/кг. На основании фармакокинетических исследований соединение 3 было рекомендовано для клинических испытаний на людях-добровольцах.

Источники: [1] Chem. Commun., 2009, DOI: 10.1039/b904699b; [2] Chem. Commun., 2009, DOI: 10.1039/b907722g; [3] Chem. Commun., 2009, DOI: 10.1039/b905717j; [4] J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/ja901352k; [5] Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 731; [6] J. Med. Chem. 2009, 52, 2652

метки статьи: #кинетика и катализ, #медицинская химия, #органическая химия, #органический синтез, #элементоорганическая химия