Новости химической науки > Органический дайджест 130

В сегодняшнем выпуске дайджеста: экологически безопасное и дешевое восстановление для получения средств от диабета; реакция, катализируемая медью, в «чайном пакете», селективное алкилирование пирролов в β-положении; асимметрическое органокаталитическое алкинилирование и алкенилирование α,β-ненасыщенных альдегидов и прямая конверсия карбонильных соединений и малононитрила в замещенные тетрацианциклопропаны.

Намбиар (S. Nambiar) и Пизе (A.C. Pise) описывают процесс получения пиоглитазона (pioglitazone) (1) и росиглитазон (rosiglitazone) (2), обладающих антигиперглицемическими свойствами и использующимися для лечения диабета II типа. Методы получения 1 и 2 включают гидрирование экзоциклической связи C=C в положении 5 тиазолидинедиона (thiazolidinedione moiety). Изобретатели сообщают, что обычно такое гидрирование представляет собой дорогой и экологически небезопасный процесс, сами исследователи решили проблему стоимости и безопасности восстановления, применив в качестве восстановителя дитионит-анион (S₂O₄^2–). [1]

Рисунок из US Patent 7511148

Восстановление прекурсора 3 до соединения 1 осуществляется в системе вода-диоксан. Выход 1 составляет 82%, степень чистоты (по данным ВЭЖХ) составляет 97.2 %. Изобретатели также описывают применение n-Bu₄NBr в качестве катализатора межфазного переноса в системе вода-толуол, такой подход позволяет получить целевое соединение 1 с выходом 98%, но степенью чистоты лишь в 80%. В патенте [1] также приводится метод синтеза 3 из 5-этил-2-(2-гидроксиэтил)пиридина.

Гаде (L.H. Gade) с соавторами из Университетов Гейдельберга и Страсбурга получили мембранные «чайные пакетики», содержащие иммобилизованные лиганды (L) для катализа кислотами Льюиса на основе Cu(II). Мембраны были получены из бисоксазолинов (BOX, 1; R = i-Pr or Ph) и трисоксазолинов (trisox, 2), связанных ацетиленовыми линкерами с карбосилановыми дендримерами. Пакетик из пористой мембраны может быть погружен в раствор с реагентами и повторно использован несколько раз. [2].

Рисунок из Chem. Eur. J. 2009, 15, 5450

Авторы проверили активность новых лигандов в катализируемой медью реакции α-гидразинирования и реакции Генри (Henry reaction). Энантиоселективное α-гидразинирование этил-2-метилацетилацетоната приводит к ее 99% при использовании 1 молярного процента катализатора BOX. В реакции Генри между 2-нитробензальдегидом и нитрометаном производные trisox способствуют худшей энентиоселективнсоти, чем производные с лигандами BOX.

Мембранный материал для пакетика сделан из материала для диализа, поэтому он пропускает молекулы с массой до 2000 Да. Вследствие этого субстрат проникает через мембрану к внутреннему содержимому пакетика, в результате каталитической реакции образуются продукты, которые через мембрану возвращаются обратно в раствор. В ходе реакции гидразинирования цвет раствора меняется с желтого (диазодикарбоксилатный субстрат) до бесцветного (продукт), упрощая слежение за ходом реакции.

Высокая степень ароматичности пирролового цикла должна приводить к легкому введению алкильных групп в пиррольный цикл с помощью реакции электрофильного ароматического замещения и образованию β-алкилпирролов. Однако в ряде случаев β-алкилирование затруднено из-за предпочтительной α-нуклеофильности пирролов.

Рисунок из Org. Lett. 2009, 11, 2129

Цучимото (T. Tsuchimoto)с соавторами из Университета Меджи нашли способ обойти эти трудности, разработав одностадийную методику. Методика заключается в том, что N-метилпирролы обрабатывают алкинами и Et₃SiH в присутствтии индиевого катализатора, плучая желаемый продукт алкилирования. Алкильные группы вводятся в β-положение пиррольного цикла с высокой региоселективностью (β/α > 99:1) [3].

Для проведения алкилирования разработано два метода – A и B, которые применяются в зависимости от строения вводимой алкильной группы. Метод A лучше работает при введении первичных алкильных групп, в этом методе в качестве катализатора используют In(NTf₂)₃. Метод B , катализатором в котором предпочтительнее использовать In(ONTf)₃, лучше подходит для введения в пиррольное кольцо разветвленных и циклических заместителей.

Карл Анкер Йоргенсен (Karl Anker Jørgensen) из Университета Аарус сообщает об асимметрическом органокаталитическом алкинилировании и алкенилировании α,β-ненасыщенных альдегидов [4].

Рисунок из J. Am. Chem. Soc., 2009, DOI: 10.1021/ja903920j

Оганокаталитический этап синтетического протокола катализируется производным пролинола (prolinol) и позволяет получить оптически активные соединения. Дальнейшие трансформации β-кето-гетероциклического сульфона протекает как перегруппировка Смайлза.

Синтетический потенциал предложенного протокола был раскрыт за счет синтеза большого количества оптически активных алкинов и алкенов. Авторы предлагают различные варианты синтетических превращений с участием альдегидной и спиртовой группы. Авторы [4] таже предлагают механизм алкилирования и алкенилирования α,β-ненасыщенных альдегидов.

Анатолий Верещагин (Anatolii N. Vereshchagin) с соавторами из Института Органических соединений им. Н.Д. Зелинского (Москва) предлагает метод прямой конверсии карбонильных соединений и малононитрила в замещенные тетрацианциклопропаны [5].

Рисунок из Tetrahedron, 2009, 65, 31, 6057

Метод основан на каскаде химических превращений, приводящих к образованию циклопропанов исходя из карбонильных соединений и С–Н кислот. Действие свободного галогена или соединения, содержащего активный галоген на щелочной спиртовый раствор 1 эквивалента карбонильного соединения и 2 эквивалентов малононитрила приводит к образованию 1,1,2,2-тетрацианциклопропанов с выходами от 15 до 80%.

1,1,2,2-Тетрацианциклопропаны, в свою очередь, представляют собой хорошо известные прекусоры бициклических гетеросистем, содержащих циклопропановое кольцо и обладающих фармакологической активностью.

Источники: [1] US Patent 7511148; [2] Chem. Eur. J. 2009, 15, 5450; [3] Org. Lett. 2009, 11, 2129; [4] J. Am. Chem. Soc., 2009, DOI: 10.1021/ja903920j; [5] Tetrahedron, 2009, 65, 31, 6057; DOI:10.1016/j.tet.2009.05.062

метки статьи: #кинетика и катализ, #медицинская химия, #органическая химия, #органический синтез