Новости химической науки > Органический дайджест 136

В сегодняшнем выпуске дайджеста: первые энантиочистые алленацетиленовые макроциклы; впервые синтезированы сигнальные молекулы бактерии Streptomyces; трехстадийный синтез хиральных замещенных бутиролактонов; стереоселективный синтез дулоксетина и от анилинов к индолинам.

Первые энантиочистые алленацетиленовые макроциклы получены Дидерихом (F. Diederich) с соавторами [1].

Рисунок из Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 5545

Алленовые циклы небольшого размера трудно выделять из-за их нестабильности, связанной с напряжением цикла; макроциклические алленовые производные практически неизвестны. Синтез алленсодержащих макроциклов весьма интересен, так как такие соединения оказались бы полезными для изучения топологии циклов нового типа и создания новых хиральных «хозяев».

Исследователи получили энантиомерно чистые макроциклы (P,P,P,P)-(–)-1 (на рисунке) и (M,M,M,M)-(+)-1 из (P)-(+)- и (M)-(–)-ди-трет-бутилдиэтинилаленов. Абсолютная конфигурация энантиомеров была однозначно подтверждена с помощью спектроскопии и расчетов.

Полученные макроциклы отличаются высокой стабильностью: они не изомеризуются под воздействием солнечного света; они разлагаются без плавления при 220 °C; их рацемизация в растворе происходит только при 110 °C. Максимальная интенсивность в их спектрах кругового дихроизма примерно в 100 раз выше, чем в производных ди-трет-бутилдиэтинилалленов. Таким образом, полученные соединения представляют собой исключительно стабильные хиральные макроциклы с исключительным хироптическим откликом.

Ряд бактерий обычно используют малые сигнальные молекулы для стимулирования сложной деятельности, как, например, дифференциация и выработка антибиотиков. Например, почвенные бактерии Streptomyces используют сигнальные молекулы для регулирования выработки антибиотиков, более того, эти микроорганизмы могут выработать до двух третей антибиотиков, применяющихся в медицине.

Исследовательская группа Селло (J. D. Sello) впервые провела синтез сигнальной молекулы бактерии Streptomyces coelicolor. Эти сигнальные молекулы – метиленомицинфураны [methylenomycin furans (MMF)], активируют выработку антибиотика метиленомицина (methylenomycin). Эти соединения существенно отличаются от γ-бутиролактонов, вырабатывающихся большинством представителей Streptomyces [2].

Рисунок из Org. Lett. 2009, 11, 2984

Стратегия авторов заключается в реакции β-кетоэфиров (например, 1) с защищенным дигидроксиацетоном (2), катализируемой [Sc(OTf)₃]^–. В результате с хорошим выходом образуется 2,3,4-замещенный фуран 3, обладающий тем же скелетом, что и сигнальные MMF S. Coelicolor. Конверсия 3 в карбоновую кислоту позволяет получить соединения типа 4.

Этот процесс позволил авторам получить все пять MMF, обычно вырабатывающихся S. Coelicolor. В ферментативном способе получения этих соединений субстратом является фосфат дигидроксиацетона и β-кетоэфиры кофермента А. Структурное сходство 1 и 2 упомянутым субстратам этих ферментов позволили исследователям провести те же реакции с 2 и подобным тиоэфиру кофермента А β-кетоэфиром N-ацетилцистеамина. Катализируемая скандием реакций привела к образованию соответствующего тиоэфира фурана, указав на то, что в данном случае металлокомплексный катализатор выполняет функцию фермента.

Гидроксизамещенные γ-бутиролактоновый фрагмент является привлекательным интермедиатом для синтеза природных соединений. Булл (S. D. Bull) разработал новый способ синтеза этого соединения из альдолей, например, соединения 1. [3].

Рисунок из Org. Lett. 2009, 11, 2896

Первоначальная задача исследователей заключалась в синтезе хиральных α,β-эпоксиальдегидов. Однако обработка 1 ацетилацетонатом ванадия и гидропероксидом приводит к образованию неустойчивого эпоксида. Интермедиат быстро раскрывает цикл с образованием хирального лактона 2.

Гидрохлорид дулоксетина (duloxetine) (2) продается под торговой маркой Цимбалта (Cymbalta). Этот препарат используют для лечения депрессии. По словам Бучко (M.A. Butchko), большая часть методов синтеза 2 включает в себя стадию арилирования, на которой используют NaH и ДМСО. Эти реагенты обуславливают образование катиона MeS(O)CH₂⁺, который может приводить к рацемизации, хотя для клинических целей нужен лишь (S)-энантиомер. Протекание рацемизации можно предотвратить, используя эти реагенты с катализатором фазового переноса, например, 18-краун-6, однако краун-эфиры токсичны [4].

Рисунок из US Patent 7538232

Задача исследователей заключалась в разработке процесса, в котором бы не использовался гидрид натрия и понижено количество используемого ДМСО, вследствие чего он протекал бы без рацемизации. Описанные ранее реакции, основанные на применении KOH в качестве основания, могут вызвать рацемизацию, однако в группе Бучко было обнаружено, что использование систем КОН/диглим или КОН/смесь толуол-ДМФА позволяет практически предотвратить нежелательную рацемизацию.

Франк Глориус (Frank Glorius A) разработал эффективный процесс, позволяющий одновременно провести активацию связи С–Н и образования связи С–N – катализируемое палладием амидирование неактивированных связей C(sp³)H [5].

Рисунок из Angew. Chem., Int. Ed. 2009, DOI: 10.1002/anie.200903035

В реакции можно использовать субстраты с широким набором функциональных групп, исследователи получили 27 производных индолинов с выходами от 44 до 81%.

Источники: [1] Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 5545; [2] Org. Lett. 2009, 11, 2984; [3] Org. Lett. 2009, 11, 2896; [4] US Patent 7538232; [5] Angew. Chem., Int. Ed. 2009, DOI: 10.1002/anie.200903035

метки статьи: #кинетика и катализ, #медицинская химия, #органическая химия, #органический синтез, #элементоорганическая химия