Новости химической науки > Органический дайджест 162

В сегодняшнем выпуске дайджеста: лекарства на основе ионных жидкостей; новый способ получения макроциклов; асимметрическое α-фторирование лекарственных препаратов; новая стратегия для биосопряжения; полный синтез винигрола и разница между предварительно полученным катализатором и катализатором, полученным in situ.

Использование жидких форм лекарств предпочтительно, так как такая форма препарата позволяет добиться высокой растворимости, избавить лекарства от горького вкуса, а также решить ряд других проблем, характерных для таблетированных форм лекарственных препаратов.

Для достижения этой цели Катарина Бика (Katharina Bica) и Робин Роджерс (Robin D. Rogers) из Королевского Университета Белфаста обнаружили, что ключом для расширения списка жидких лекарственных препаратов является образование олигомерных анионов фармацевтически активных соединений и получение ионных жидкостей [1].

Рисунок из Chem. Commun. 2010, 46, 1215

Исследователи провели реакцию между твердой салициловой кислотой и твердым салицилатом тетрабутилфосфония (салициловая кислота используется как анальгетик и антисептик во многих средствах ухода за кожей). Взаимодействие салициловой кислоты с салицилат-анионами приводит к образованию олигомерного аниона, которое понижает температуру плавления соли (на рисунке) ниже комнатной температуры.

Исследователи применили подобную концепцию для получения двойных функционализированных жидких солей, получив салицилаты или ацетилсалицилаты катионных соединений, обладающих противобактериальными и другими полезными фармацевтическими свойствами.

Исследователи из Университета Торонто разработали новый строительный блок, подходящий для получения макроциклических производных.

Новый реагент – азиридинальдегид, позволяет получать макроциклы не только в разбавленных растворах, снимая ряд ограничений, затрудняющих получение макроциклических соединений. Альдегидный фрагмент может использоваться для изменения строения и свойств полученных соединений.

Рисунок из J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/ja910544p

Свойства макроциклов позволяют использовать их в качестве исходных для получения наноматериалов, контрастных агентов и лекарств. Обычно для получения макроциклов необходимы разбавленные растворы, так как только при разбавлении удается понизить скорость протекания побочных процессов, правда целевой процесс при этом также спротекает крайне медленно. Райан Хили (Ryan Hili), Вишал Рай (Vishal Rai) и Андрей Юдин (Andrei K. Yudin) описывают получение макроцикла при необычно высокой концентрации реагента [2].

В ходе новой реакции исследователи провели взаимодействие между альдегидной и изоцианидной группами реагента с амино- и карбоксигруппой пептид, получив макроцикл без образования значительного количества побочных продуктов. Исследователи планируют расширить метод получения макроциклических соединений и на другие объекты помимо циклических пептидов. Полученный макроцикл содержит азиридиновый фрагмент, который может быть использован для введения меток.

Введение атома фтора в определенное положение сложного органического соединения позволяет увеличить биологически активные свойства потенциальных лекарственных препаратов.

Лектка (T. Lectka) из Университета Джона Хопкинса предлагает новый метод каталитического асимметрического α-фторирование ацилхлоридов эффективным фторирующим реагентом – N-фторбензолсульонимидом [N-fluorobenzenesulfonimide (NFSi)]. Возможности новой методики селективного функционализирования органических соединений иллюстрируются получением фторированного производного 2 из соединения 1 [3].

Рисунок из J. Org. Chem. 2010, 75, 969

С помощью нового метода был профторирован ряд биологически активных соединений, выход соединенийц различался, однако во всех случаях реакция характеризовалась высокой диастереоселективностью.

Фторирование может применяться для модификации противоракового препарата таксола, обладающего тремя неэквивалентными нуклеофильными гидроксильными группами. Использование в качестве исходного реагента п-метоксифенилацетилхлорида (1) позволяет получить производное таксола 3 в качестве единственного продукта.

Исследователи отмечают, что одним из факторов, определяющих результат реакции, является растворимость нуклеофила. Неполярные нуклеофильные соединения (холестерин и витамин D3) растворимы в органических растворителях и позволяют получать продукты с высокими выходами. Понижение растворимости нуклеофилов приводит к понижению выхода фторированных производных.

Селективная модификация белков основывается на доступности хемоселективных реакций биологического сопряжения.

Рисунок из J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 1523

Бан (H. Ban), Гаврилюк (J. Gavrilyuk) и Барбас третий (C.F. Barbas III) из Исследовательского Института Скриппса предлагают новый метод функционализации тирозина, основанную на реакции циклических диазодикарбоксиамидов с фенольной боковой группой тирозина в соответствии с принципами «click»-химии [4].

Лигатирование тирозина протекает эффективно в мягких условиях, выход продуктов реакции составляет до 99%. Авторф продемонстрировали возможности нового подхода для введения меток в ферменты, находящиеся в нативном состоянии, а также в антитела in vitro. Образующиеся в результате реакции биоконьюгаты со связью C–N стабильны в биологических условиях, выдерживают высокую температуру и существенные изменения значения pH.

Необычная трициклическая структура винигрола (vinigrol), обладающегося восемью соседними стереогенными центрами представляет собой сложную, но желанную цель химиков-синтетиков [5].

Рисунок из Angew. Chem. Int. Ed., 2020; DOI: 10.1002/anie.200906826

Джин-Йонг Лю (Jin-Yong Lu) и Деннис Холл (Dennis G. Hall) сообщают о первом примере полного синтеза винигрола, основанного на использовании внутримолекулярной реакции Дильса-Альдера, фрагментации Гроба и серии сложных процессов функционализации.

Крюгер (A. W. Kruger) с соавторами отмечает, что каталитические свойства системы во многом зависят от того, используется ли в процессе предварительно полученный катализатор, или же он формируется in situ [6].

Было обнаружено, что лучшим катализатором в реакции Сузуки между 4-хлор-(1H)-индазол-3-амина и 4-аминобензолбороновой кислоты является бис-трет-бутилфосфинферроценилдихлоропалладий – [Pd(dbpf)Cl₂].

При получении катализатора непосредственно в реакционной системе из Pd(OAc)₂ и ферроценильного лиганда существенно ускоряет каталитическую реакцию в сравнении с процессом, катализируемым коммерчески доступным комплексом [Pd(dbpf)Cl₂] (в первом случае за 4 часа достигается 100% конверсия, во втором –59%). Замена Pd(OAc)₂ на Pd₂(dba)₃ или PdCl₂ не приводит к образованию активного катализатора.

Источники: [1] Chem. Commun. 2010, 46, 1215; [2] J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/ja910544p; [3] J. Org. Chem. 2010, 75, 969; [4] J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 1523; [5] Angew. Chem. Int. Ed., 2020; DOI: 10.1002/anie.200906826; [6] Org. Process Res. Dev. 2009, 13, 1419

метки статьи: #медицинская химия, #органическая химия, #органический синтез, #химия полимеров, #элементоорганическая химия