Новости химической науки > Органический дайджест 170

В этом номере дайджеста: фермент для синтеза противовоспалительных препаратов; «хемофермент» катализирует асимметрические реакции в воде и органике; click-реакция для получения «молекулярной колбы», получение фуранонов из гидроксиалкинонов и полный синтез циклической системы ABCDEFG маитотоксина.

Благодаря ферменту, вырабатывающемуся эволюционно древним организмом, исследователи смогли разработать новый способ получения оптически чистых прекурсоров известных противовоспалительных и болеутоляющих препаратов. Противовоспалительные препараты нестероидного происхождения [nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID)], например, ибупрофен, поступают в продажу в виде рацемической смеси, однако принято считать, что биологической активностью обладают только S-энантиомеры.

В организме человека может происходить рацемизация R-изомеров в NSAID в S-изомеры, однако это процесс не всегда протекает одинаково гладко для всех препаратов NSAID, а R-изомеры могут приводить к возникновению побочных эффектов.

Рисунок из J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/ja910778p

Давид Берковиц (David B. Berkowitz) и Пол Блум (Paul Blum) из Университета Небраски выделили фермент-дегидрогеназу из одноклеточной археобактерии и использовали этот фермент для селективной трансформации исходной рацемической смеси альдегидов в спирты с S-конфигурацией – прекурсоры препаратов NSAID [2].

Существуют другие пути для получения хиральных прекурсоров, однако преимущество нового метода заключается в том, что фермент археобактерии характеризуется высокой термической устойчивостью, что позволяет проводить целевой процесс при более высоких температурах и меньшем количестве растворителя.

В группе Лоха (T.-P. Loh) из Технологического Университета Наньян (Сингапур) разработан новый класс структурно жестких соединений, каталитическая активность которых сравнима с активностью ферментов с небольшой молекулярной массой [2].

Рисунок из Org. Lett. 2010, 12, 1220

В структуре подобного рода «хемзимов» («chemzymes») (например, 1) присутствует гексагидропирроло[2,3-b]индольный фрагмент. Трициклическая система принимает стабильную чашеобразную конформацию, в которой содержится хиральная полость, способная к асимметрической индукции и гидрофобная полость, позволяющая проводить органокаталитические процессы как в органических растворителях, так и в воде.

Органический катализатор 1 получают с 74%-ным выходом в четыре стадии исходя из недорогого коммерчески доступного производного триптофана2. Исследователи изучили каталитическую активность 1 в реакциях энантиоселективного присоединения альдегидов к нитроалкенам по Михаэлю. Катализ веществом 1 трансформации субстрата – 4-диметиламинопиридина (DMAP) получить практически энантиочистый (>99% ee) продукт 6.

Около десяти лет назад было обнаружено, что поры координационных каркасных соединений могут применяться в качества «кристаллических молекулярных колб» («crystalline molecular flasks»), в которых может протекать взаимодействие органических соединений. Уже описано, что в подобных полостях протекает реакция Хьюсгена, самосборка полимеров и супрамолекулярных структур, однако до настоящего времени протекание click-реакций в порах координационных структур еще не изучали.

Рисунок из Angew. Chem., Int. Ed. 2010, 49, 2375

Фужита (M. Fujita) с соавторами из Университета Токио получил кристаллическую координационную каркасную структуру из йодида цинка, 2,4,6-три-4-пиридинил-1,3,5-триазина и 2-(азидометил)трифенилена (1); эта структура была использована в качестве кристаллической молекулярной колбы для реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения алкинов к азидам [3].

Реакции протекали при погружении кристаллических соединений в жидкие алкины. Хотя циклоприсоединение Хьюгенса в обычных условиях «растворной реакции» не демонстрирует высокую региоселективность, новый метод позволяет получать в порах координационной системы главным образом 1,4-региоизомерные структуры 1,2,3-триазолов.

Региоселективность определяется строением алкина. Реакции с участием фенилацетиленов с объемными заместителями в пара-положении фенильного цикла отличаются высоким уровнем региоселективности, реакции орто-замещенных фенилацетиленов и1-фенил-1-пропина характеризуются меньшим уровнем селективности. Фужита полагает, что главная причина высокой региоселективности процессов, протекающих в «молекулярной колбе», объясняется тем, что объемные заместители в пара-положении замещенного фенилацетилена препятствует ориентации этинильной группы, необходимой для 1,5-циклоприсоединения.

Рисунок из J. Org. Chem. 2010, 75, 2123

3(2H)-Фураноновый фрагмент очень часто присутствует в соединениях природного происхождения – к примеру этот фрагмент входит в состав биологически активных соединений – эремантолидина А (eremantholide A) (1) и псеуронтина А (pseurontin A) (2).

Акаи (S. Akai) с соавторами из Университета Сизуока сообщают о новом методе получения производных фуранонов (как, например, 4) в результате внутримолекулярной циклизации γ-гидроксиалкинонов (например, 3), протекающей в присутствии комбинации катализаторов (пара-CF₃C₆H₄)₃PAuCl–AgOTf [4].

С помощью нового метода можно получить более широкий круг замещенных 3(2H)-фуранонов, чем с помощью уже существующих методик; для получения гетероциклов используются доступные или легкие в получении алкины. Новая методика впервые позволила получить гидроксиалкинон 5, который в стандартных условиях реакции позволяет получить 2,3-дигидро-4H-пиран-4-он 6.

Рисунок из J. Am. Chem. Soc., 2010, DOI: 10.1021/ja102260q

Николау (K. C. Nicolaou) из Исследовательского Института Скриппса сообщает о полном синтезе циклической системы ABCDEFG маитотоксина (maitotoxin) [5].

Маитотоксин (1) интересен химикам не только благодаря своему размеру или потенциальной нейротоксичностью, но и особенностями строения. С целью более глубокого изучения биологических свойств и соотношения структура-свойство в группе Николау был разработан метод синтеза полициклического сегмента ABCDEFG маитотоксина.

Сравнение спектров ¹³C ЯМР синтезированного соединения и природного маитотоксина подтвердило, что ранее природному продукту была приписана правильная структурная формула.

Синтетическая стратегия, применявшаяся для получения полициклического фрагмента является логическим продолжением исследований Николау и включает в себя последовательное асимметрическое восстановление по Нойори, создание тетрагидрофурановых строительных блоков, сочетание по Сузуки и олефинирование по Хорнеру-Уодсворту-Эммонсу.

С этого выпуска в «органическом дайджесте» будет анонсироваться появление новых обзоров или целевых выпусков журналов, посвященных определенным задачам, так или иначе связанным с органической химией.

Первые анонсы – весь апрельский номер британского журнала Chemistry Society Reviews представляет собой целевой выпуск, посвященный новым тенденциям в способах проведения и применении click-реакций [6] (статьи номера доступны по личной или корпоративной подписке); в журнале Natural Products Reports опубликован обзор, обобщающий информацию о сидерофорах [siderophores – низкомолекулярные (масса лежит в пределах 500–1500 дальтон) соединения природного происхождения, отличающиеся большим сродством к иону железа(III) (K_f > 10 ³⁰)] за период с 1950 по 2010 год [7] (обзор находится в открытом доступе).

Источники: [1] J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/ja910778p; [2] Org. Lett. 2010, 12, 1220; [3] Angew. Chem., Int. Ed. 2010, 49, 2375; [4] J. Org. Chem. 2010, 75, 2123; [5] J. Am. Chem. Soc., 2010, DOI: 10.1021/ja102260q; [6] Chemical Society Reviews, 2010, issue 4, 2010 1221-1408; [7] Nat. Prod. Rep., 2010, DOI: 10.1039/b906679a

метки статьи: #биохимия, #медицинская химия, #органическая химия, #органический синтез, #химия полимеров, #элементоорганическая химия