Новости химической науки > Органический дайджест 177

В этом номере дайджеста: быстрый и чистый синтез лекарства против шизофрении; противомалярийный препарат, содержащий ферроценильные и триоксановые фрагменты; флуоресцентный сенсор двойного действия на катионы и анионы; сразу семь компонентов в реакции Уги-Мамма и Уги-Смайлса и практичный безрастворный процесс для каталитического образования связей С–С.

Фумарат хетиапина (quetiapine fumarate (1) представляет собой антипсихотический препарат для лечения шизофрении; он продается под торговой маркой Seroquel. Обычный процесс получения соединения 1 длится три часа, не считая процесса очиски конечного продукта методом флеш-хроматографии. Целью исследователей из группы Кансала (V.K. Kansal) была разработка оптимизированного процесса получения препарата 1, который требовал бы меньшего времени и позволял бы получать конечный продукт с меньшим количеством нежелательных примесей. [1].

Рисунок из US Patent 7,687,622

Предложенная схема получения 1 приведена на схеме, однако в патенте описывается получение 1 исходя из соединения 3, способ превращения 2 в 3 не описывается. Реакция 3 с производным пиперидина 4 в присутствии основания, галогенида щелочного металла и межфазного катализатора позволяет получить спирт 5 за 12–14 часов. При использовании карбоната и йодида калия спирт 5 выделяют в виде вязкого масла с выходом около 78% yield.

Аморфное масло может быть конвертировано в кристаллический фумарат действием фумаровой кислоты в смеси толуоле/этанол. В ходе получения 1 новым методом нет необходимости использовать методы хроматографии, получение 1 новым способом протекает в течение меньшего времени.

Специалисты по заболеваниям, переносящимися паразитами, знают, что лучшим способом для борьбы с появлением резистентных штаммов микобактерий является использование нескольких типов лекарств.

Основываясь на этой стратегии, Робер (A. Robert) из Лаборатории Координационной химии в Тулузе с соавторами разработал метод получения гибридной молекулы, способной оказывать сразу несколько типов воздействий на болезнетворный микроорганизм. Исследователи исходили из того обстоятельства, что в борьбе с возбудителем малярии активен феррохин (ferroquine) (2), ферроценильное производное хлорохина (1) [2].

Рисунок из J. Med. Chem. 2010,53, 4103

Годами хлорохин рассматривался как «золотой стандарт» для лечения малярии, гибридный препарат – феррохин в настоящее время вторую фазу клинических испытаний. Другой гибридный препарат, триоксахин (3), содержит 1,2,4-триоксановый фрагмент и демонстрирует многообещающую активность по отношению к хлорохин-резистентным штаммам Plasmodium falciparum.

Авторы работы расширили концепцию создания гибридных молекул, получив серию триоксоферрохинов, как, например, соединение 4, в состав которого входят ферроценильные и 1,2,4-триоксановые фрагменты, связанные с хлорохиновым каркасом. Соединение 4 получают из феррохина в одну стадию, оно характеризуется самой высокой противомалярийной активностью из полученных в ходе исследования триоксоферрохиновых производных.

Соединения с ионными связями играют ключевую роль во многих биологических процессах, что обуславливает необходимость разработки методов ионных соединений непосредственно в биологических системах. Хонг (J.-I. Hong) из Национального Университета Сеула разработали флуоресцентную хемосенсорную систему, способную к селективному и чувствительному определению катионов цинка и пирофосфоат-анионов в водной среде [3].

Рисунок из Tetrahedron Lett. 2010, 51, 1960

Основой химического сенсора является производное тетрафенилэтилена (1). Растворы люминогенов в органических растворителях не проявляют флуоресценции, однако их агрегаты в водных растворах излучают сине-зеленый свет при фотовозбуждении. Эмиссия, вызванная агрегацией, является следствием ограничения внутримолекулярного вращения фенильных фрагментов при агрегации вещества.

Введение цинка в систему, содержащую флуороген, катиона Zn²⁺ приводит к образованию комплекса цинка 2, который способствует разрушению агрегата и гасит излучение 1. Эмиссия возобновляется при введении P₂O₇^2–.

Многокомпонентная реакция на основе изонитрила, как вариант реакции Уги, может применяться для получения разнообразных продуктов в ходе одного процесса. Исследователи из группы Вестерманна (B. Westermann) из Института Биохимии растений Лейбница (Галле, Германия) показали, что для успешного применения этого метода необходимо избавиться от протекания побочных реакций [4].

Рисунок из Chem. Commun. 2010, 46, 3387

Было обнаружено, что в зависимости от карбоксильной кислоты, применяющейся в качестве субстрата, может протекать одна из двух конкурирующих реакций – реакция Уги-Смайлса или реакция Уги-Мумма. Было определено, какие кислоты приводят к протеканию только одной из конкурирующих реакций или обеих сразу. В результате реакций образуется восемь новых химических связей.

Исследования показали, что в первую очередь протекает реакция Уги-Мумма, что позволяет проводить реакции последовательно в режиме one pot. Первыми в систему вводят реагенты для реакции Уги-Мумма, затем – реагенты для реакции Уги-Смайлса. Если в качестве амина для реакции Уги-Смайлса используется 1-β-амино-N-ацетилглюкозамин, гликоконьюгат получают с выходом 12%, соотношение диастереоизомеров при этом составляет 3:1, в защите углеводных функциональных групп нет необходимости.

Хью Дэвис (Huw Davies) с коллегами из Университета Эмори продемонстрировали, что они могут использовать небольшие количества металлокомплексного катализатора для управления реакциями карбеноидов – достаточно 0,3% катализатора (по массе) для эффективного ускорения реакции. Исследователи использовали диазосоединения, которые, будучи высокоэнергетичными субстратами, способствуют быстрому обороту каталитического цикла, эффективность которого составляет 1,8 миллионов оборотов. [5].

Рисунок из Chem. Sci., 2010, DOI: 10.1039/c0sc00109k

Такой подход позволил исследователям стабилизировать карбеноиды. Несмотря на то, что диазосоединения взрывоопасны, они до сих пор применяются в промышленных процессах для получения фармацевтических соединений, при этом диазогруппа является источником энергии, который способствует протеканию каталитических реакций до полного завершения.

Анонсы недели – в журнале американского химического общества Chemical Reviews опубликован обзор, посвященный различным аспектам вращательной изомерии соединений, содержащий ацетиленовый атом углерода [6]; в журнале Королевского химического обществаChemical Society Reviews интересен обзор, темой которого являются реакции click-полимеризации [7].

Источники: [1] US Patent 7,687,622; [2] J. Med. Chem. 2010,53, 4103; [3] Tetrahedron Lett. 2010, 51, 1960; [4] Chem. Commun. 2010, 46, 3387; [5] Chem. Sci., 2010, DOI: 10.1039/c0sc00109k; [6] Chem. Rev., Article, 2010, DOI: 10.1021/cr1000628; [7] Chem. Soc. Rev., 2010, DOI: 10.1039/b909064a

метки статьи: #аналитическая химия, #кинетика и катализ, #органическая химия, #органический синтез, #химия полимеров, #элементоорганическая химия