Новости химической науки > Упрощение синтеза трифторметильных производных

Некоторые лекарства оказываются более эффективными в том случае, если они остаются в организме в течение более длительного времени. Для того чтобы эти препараты не разлагались слишком быстро in vivo, в их структуру часто вводят трифторметильный фрагмент.

Однако введение трифторметильной группы в состав органического соединения зачастую требует достаточно жестких условий реакций, в мягких условиях этот фрагмент удается ввести не во все молекулы, что существенно затрудняет получение трифторметилдсодержащих кандидатов в лекарственные препараты для скрининга их биологической и фармакологической активности.

Исследователи из Массачусетского технологического института разработали новый способ введения трифторметильной групы в соединения определенной структуры, химики из MIT надеются, что разработанный ими метод поможет фармацевтическим компаниям быстрее синтезировать и тестировать новые кандидаты в лекарственные препараты, и, тем самым, сократит затраты на разработку новых лекарств.

Катализируемое палладием трифторметилирование аренов происходит благодаря разработанному в группе Бухвальда катализатору – BrettPhos. (Рисунок из Science, 2010, DOI: 10.1126/science.1190524)

Введение фторсодержащих фрагментов в состав органических соединений оказывает существенное влияние на их свойства, изменяя их растворимость и абсорбируемость, в случае фармакологически активных молекул – их абсорбируемость организмом и устойчивость к условиям in vivo. Тем не менее, как отметил Стефан Бухвальд (Stephen Buchwald) из MIT, до настоящего времени в инструментарии химика-синтетика не существовало надежных методов введения втора, и в особенности групп CF₃ в ароматические соединения.

В группе Бухвальда разработана каталитическая реакция дехлортрифторметилирования арилхлоридов. Система, способствующая протеканию такой реакции, состоит из палладийсодержащего прекурсора катализатора, биарилфосфинового лиганда, разработанного в группе Бухвальда – BrettPhos, (Et₃Si-CF₃) и фторида калия. В ряду арилгалогенидов и псевдогалогенидов (хлориды, бромиды, йодиды, трифлаты) наибольшую активность в обнаруженной реакции проявляют арилхлориды, что является важным обстоятельством для практического использования нового метода – из всех изученных ароматических соединений хлорарены являются самыми доступными и дешевыми.

Новая реакция кросс-сочетания реализуется в три этапа – окислительное присоединение металла к связи C-Cl, перенос партнера по сочетанию (в данном случае CF₃) на металлокомплекс и восстановительное элиминирование, приводящее к образованию целевого продукта и регенерации металлокомплексного катализатора.

Бухвальд поясняет, что хотя стадия восстановительного отщепления была не самой простой в реализации, самая большая проблема, с которой столкнулись исследователи, заключалась в дизайне стадии переноса группы CF₃ на атом палладия в условиях, в которых бы могли протекать и другие стадии каталитической реакции.

Мелани Санфорд (Melanie Sanford), специалист по реакциям, катализируемым комплексами палладия из Университета Мичигана, высоко оценивает работу коллег из MIT, говоря о ней, как о существенном прорыве и том, что ее результаты будут полезны для специалистов по медицинской химии. Она добавляет, что лиганды, разработанные в группе Бухвальда, позволили справиться с проблемой, решение которой почти два десятилетия ускользало от химиков-органиков.

Хотя Бухвальд уверен, что разработанный им метод уже сам по себе будет полезным для специалистов по лабораторной разработке новых лекарственных препаратов, однако замечает, что метод пока еще слишком дорог для его применения в промышленном получении фторсодержащих органических соединений, он планирует более детально изучить механизм обнаруженной каталитической реакции и модифицировать процесс трифторметилирования, сделав его более практичным.

Источник: Science, 2010, DOI: 10.1126/science.1190524

метки статьи: #кинетика и катализ, #медицинская химия, #органическая химия, #органический синтез, #элементоорганическая химия