Новости химической науки > Знакомьтесь, протеасома

Результаты нового анализа структуры протеасомы и одного из ее компонентов позволило исследователям добиться более глубокого понимания организации и принципов работы этой молекулярной машины, разрушающей белки, необходимость в которых у клетки отпала. Протеасома представляет собой главный регулятор клеточного цикла и поэтому рассматривается как мишень для противоопухолевых препаратов.

Масса протеасомы превышает 1,5 миллиона дальтон, она состоит из бочкообразной основы, внутри которой происходит протеолиз (процесс разрушения белков); с одной стороны (или обеих сторон) эта «бочка» закрыта частицами, известными как регуляторные частицы, каждая регуляторная частица, в свою очередь, состоит из «крышки» (lid) и «основания» (base).

Биохимики из группы Андреаса Мартина (Andreas Martin) из Университета Калифорнии (Беркли) использовали электронную микроскопию для того, чтобы получить изображение протеасомы и выделенной регуляторной частицы с разрешением 9 и 15 ангстрем, соответственно.

Структурная модель показывает ориентацию основания регуляторной частицы (синий) и «крышки» регуляторной частицы (желтый) относительно протеолитической «бочки» протеасомы (серый). (Рисунок из Nature, 2012, DOI: 10.1038/nature10774)

Результаты структурного исследования показывают, что крышка располагается на одной из сторон регуляторной частицы. Такая ориентация позволяет крышке регуляторной частицы взаимодействовать как с основанием, так и центральным протеолитическим фрагментом протеасомы.

Рэймонд Дешайе (Raymond J. Deshaies), профессор биологии из Калифорнийского Технологического Университета отмечает, что отсутствие детализированных структурных моделей регуляторной частицы сдерживал исследования, способствующие определению механизма действия протеасомы.

Было обнаружено, что рецепторы убихитина (ubiquitin), детектирующие пептиды, помещающие предназначенные для разрушения белки, расположены таким образом, что они находятся вблизи с ферментом, способствующим удалению этих меток с белков, попадающих в полость протеасомы. Расстояние в 70–80 ангстрем между рецептором и ферментом может объяснять, почему требуется не менее четырех убихитиновых фрагментов для того, чтобы пометить этот белок.

Конформация субъединиц изолированной регуляторной частицы и регуляторной частицы в составе протеасомы существенно различаются, это различие может объяснить как этот фрагмент протеасомы регулирует процесс дезубититирования фермента.

Одним из наиболее интересных элементов структуры протеасомы – спиральное расположение шести субъединиц, отвечающих за изменение третичной структуры белкового субстрата. Все эти субъединицы, получившие обозначение Rpt1–6, различаются по строению, и исследователям удалось определить строение и положение каждой субъединицы из шести.

Обнаруженные структуры могут стать основной для разработки ингибиторов, распознающих регуляторные частицы протеасомы (молекулярной мишенью разработанных в настоящее время ингибиторов является протеолитическая часть протеасомы), что позволит ингибировать деградацию строго определенных белков, а не всех подряд.

Источник: Nature, 2012, DOI: 10.1038/nature10774

метки статьи: #аналитическая химия, #биохимия, #медицинская химия, #межмолекулярные взаимодействия, #молекулярная биология