Новости химической науки > Опухоли подсказывают идею для синтеза нейлона

Мутации опухолевых клеток предложили исследователям провести редизайн фермента, катализирующего ключевой этап биосинтеза адипиновой кислоты – прекурсора нейлона. В настоящее время ежегодное мировое производство нейлона составляет около 5,5 миллионов тонн. Нейлон находит повсеместное применение от изготовления тканей до щетины зубных щеток.

Разработка методов синтеза чистой, полностью биологической адипиновой кислоты могло бы существенно понизить себестоимость его производства, а также избавиться от необходимости использовать нефтяное сырье и/или растворители. Для решения этой проблемы делаются попытки использовать ферменты для получения целевой молекулы.

Фермент с измененной структурой может использоваться для получения прекурсора адипиновой кислоты. (Рисунок из Nat. Chem. Biol., 2012, DOI: 10.1038/NChemBio.1065)

Опухолевые клетки печально известны ферментами особого строения, которые образуются в клетках в результате мутаций, эти ферменты катализируют реакции, которые значительно отличается от реакций, свойственных здоровым клеткам.

Исследователи из группы Хай Яна (Hai Yan) изучали мутировавшие ферменты, встречающиеся в опухолевой ткани, для того, чтобы обнаружить новый, способный использоваться в промышленности способ биосинтеза адипиновой кислоты. Ими была обнаружен фермент изоцитратденидрогеназа [isocitrate dehydrogenase (IDH)], катализирующий реакцию перехода 2-оксоглутарата в (R)-2-гидроксиглутарат – продукт с цепью из пяти атомов углерода, что всего лишь на один атом углерода меньше, чем у прекурсора адипиновой кислоты – (R)-2-гидроксиадипината.

Исследователи использовали гомологию структурных последовательностей, чтобы перенести мутации, обнаруженные в мутировавшем IDH на гомоизоцитратдегидрогеназу [homoisocitrate dehydrogenase (HIDH)], способную катализировать реакции с участием органических соединений, в цепях которых содержится по шесть атомов углерода. Новый, модифицированный фермент HIDH способен катализировать восстановление 2-оксоадипината до (R)-2-гидроксиадипината, который может применяться в промышленности.

Измененный фермент HIDH отличается высокой специфичностью к субстрату и высокой энантиоселективностью, обеспечивая энантиомерный избыток, больший чем 99%. Исследователи полагают, что такой результат хорош не только с практической точки зрения (разработка промышленного ферменто-катализируемого метода синтеза адипиновой кислоты стала вполне возможна), но и для более глубокого понимания теории ферментативного катализа – появилась способность предсказывать свойства ферментов, не существующих в природе.

Ян Миллс (Ian Mills) из Норвежского Центра Молекулярной Медицины отмечает, что исследование является интересной иллюстрацией того, какую неожиданную пользу может принести исследование опухолевых заболеваний. Он добавляет, что модифицированные ферменты, экспрессируемые такими примитивными организмами, как дрожжи или бактерии, могут использоваться в альтернативных промышленных способах получения известных химических веществ и, в перспективе, снизят зависимость химической промышленности от ископаемого топлива и классических катализаторов, зачастую на основе переходных металлов.

Ян заявляет, что он и исследователи из его группы заинтригованы тем, что мутация гена, связанная с печально известной болезнью, может быть использована на практике с пользой для дела. Следующий этап, по словам Яна, будет заключаться в такой модификации организма, которая позволила бы ему экспрессировать все ферменты, необходимые для биосинтеза адипиновой кислоты и масштабировании процесса биосинтеза адипиновой кислоты до возможностей применения в промышленности.

Источник: Nat. Chem. Biol., 2012, DOI: 10.1038/NChemBio.1065

метки статьи: #биохимия, #кинетика и катализ, #органический синтез, #химическая технология