Новости химической науки > Органический дайджест 86

В сегодняшнем дайджеста флуоресцентная проба для определения токсинов; новый способ гидрохлорирования неактивированных олефинов; влияние структуры азида на их реакционную способность; необычно короткий синтез токоферола и новый способ энантиоселективного синтеза пропаргиловых аминов.

Введение флуоресцентной пробы в нить РНК позволило исследователям из Университета Калифорнии разработать метод для детектирования рицина и сапорина [1].

Рисунок из Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6661

Рицин и сапорин представляют собой инактивирующие рибосому белки [ribosome-inactivating proteins (RIP)]. Они удаляют пуриновое основание из специфического нуклеотидного остатка рибосомной РНК. После потери основания рибосома теряет сродство к белкам-факторам элонгации белкового синтеза. Современные способы определения токсинов RIP основаны на использовании антител с введенными в них радиоизотопами.

Ицхак Тор (Yitzhak Tor) с коллегами разработал более простой и ускоренный подход к анализу токсинов RIP за счет введения тиенопиримидиновой флуоресцентной пробы в молекулу РНК, комплементарную «защищаемой» петле рибосомной РНК, при этом проба располагается напротив места депуринифкации. Свободная проба в растворе флуоресцирует, при ее связывании с комплементарной нитью РНК флуоресценция гасится, контакт пробы с депуринифицированным фрагментом р-РНК приводит к повторному проявлению флуоресценции. Методика позволяет определять активность рицина и сапорина в режиме реального времени и может быть полезна для идентификации ингибиторов RIP.

Присоединение HCl к олефинам представляет собой фундаментальную для органического синтеза реакцию, однако удовлетворительные скорости присоединения достигаются лишь для таких субстратов, как напряженные или разветвленные олефины, способные образовывать стабильные карбокатионы.

Гаспар (B. Gaspar) и Каррейра (E. M. Carreira) из ETH Hönggerberg (Цюрих, Швейцария) изучали новые способы функционализации олефинов и обнаружили, что существует возможность превращения неактивированных алкенов в алкилхлориды с помощью п-толилсульфонилхлорида (TsCl) в качестве источника хлора и простого кобальтового катализатора, содержащего лиганд 1. В реакции также используются PhSiH₃ и t-BuOOH [2].

Рисунок из Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 5758

Все использованные в тестовых реакциях терминальные монозамещенные олефины демонстрируют отличную селективность присоединения по Марковникову; терминальные хлориды получить не удается. Выход продуктов зависит от структуры исходных олефинов и колеблется в пределах 67–96%. Новый метод может быть использован для ненасыщенных субстратов, содержащих различные функциональные группы, такие как карбонильные, амидные и сложноэфирные группировки. Непредельные спирты не проявляют активность в новой реакции, однако защита гидроксила силильной или бензильной группами приводит к образованию продуктов присоединения с хорошими выходами. Производные стирола в данных условиях не реагируют.

Авторы подчеркивают, что после завершения реакции для выделения продуктов гидрохлорирования требуется лишь удаление растворителя и колоночная хроматография на силикагеле. Разработанный синтетический протокол позволяет осуществлять гидрохлорирование большого количества монозамещенных олефинов в мягких условиях. Эти субстраты с трудом присоединяют HCl, однако теперь они могут быть легко конвертированы в соответствующие вторичные хлориды. Авторы предполагают, что TsCl как реагент-источник хлора может быть использован и в других приложениях.

Катализируемой комплексами меди 1,3-диполярное региоспецифичное циклоприсоединение азид–алкин является типичным примером «click» reaction. Этот процесс может использоваться в большом количестве практических приложений, таких как получение макромолекул, модификация материалов и т.д. Для этой реакции весьма важно выяснение соотношение структура-свойства. Известно, что электронодефицитные алкины более активно вступают в реакции циклоприсоединения.

Голас (P. L. Golas), Царевский (N. V. Tsarevsky) и Матяжевский (K. Matyjaszewski) из Университета Карнеги Меллон продемонстрировали, что реакционная способность азида в click reaction определяется электронными и стерическими эффектами его заместителей [3].

Рисунок из Macromol. Rapid Commun. 2008, 29, 1167

Исследователи систематически изучили click reactions пропаргилового спирта (HC≡CCH₂OH) с различными замещенными азидами. Азид 1 менее реакционноспособен, чем его аналог 2 благодаря наличию значительных стерически объемных заместителей. Сходный стерический эффект проявляется в паре азидов 3 и 4. Электроноакцепторная сложноэфирная группа приводит к тому, что 3 и 4 отличаются большей реакционной способностью, чем 1 и 2. Таким образом, электронодефицитный азид, не содержащий стрерически объемных лигандов будет проявлять наиболее высокую реакционную способность. Тем не менее, азид 5 ведет себя аномально из-за того, что его цианогруппа координируется с медным катализатором, понижая его реакционную способность.

α-Токоферол (1) является наиболее биологически активным сленом семейства витаминов Е; он представляет собой эффективный антиоксидант, понижающий концентрацию свободных радикалов в ткани человека. Ранее упоминалось лишь незначительное количество примеров полного синтеза 1, его синтез осложняется наличием трех стереогенных центров при атомах углерода C-2, C-4’ и C-8’.

Лю (K. Liu), Шугне (A. Chougnet) и Воггон (W.-D. Woggon) из Университета Базеля сообщают о коротком пути синтеза 1. Их синтетическая стратегия основана на диастереоселективной домино реакции Михаэля, катализируемой хиральным катализатором на основе пролина. Новый метод позволяет получить как 2R,4’R,8’R, так и 2S,4’R,8’R изомеры 1 (на схеме приведен синтез 2R,4’R,8’R-изомера) [4].

Рисунок из Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 5827

Два исходных материала – фитеналь (2) и о-гидроксиальдегид (3), реагируют друг с другом в присутствии катализатора, приводя к образованию лактола 4. эта ключевая реакция является ключевой в контроле стереохимии шестичленного лактольного кольца. Окисление 4 приводит к образованию лактона 5 с de 97%. Соединение 5 количественно гидрируется с образованием карбоновой кислоты 6. Декарбоксилироание по Бартону с использованием (COCl)₂, натриевой соли 2-меркаптопиридин-1-оксида и t-BuSH в конечном итоге приводит к образованию эфира α-токоферола 7 с de 93%. Обработка 7 BF₃•Me₂S и AlCl₃ приводит к образованию 1.

Хиральные пропаргиловые амины являются полезными строительными блоками для получения фармацевтических и природных продуктов. Однако, в настоящее время существует лишь ограниченное количество способов энантиоселективного алкинирования иминов с образованием пропаргиловых аминов благодаря низкой электрофильности азометинового углерода.

Педро (J. R. Pedro) с соавторами из Университета Валенсии решили проблему, использовав высокую реакционную способность N-сульфониламидов (1). Было разработано катализируемое Me₂Zn энантиоселективное алкинирование иминов [5].

Рисунок из Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 5593

Наиболее типичная реакция осуществляется при комнатной температуре, приводя к высоким выходам продукта присоединения 2 с очень высоким уровнем стереоселективности.

Прямое снятие защиты с аминогруппы в 2 достигалось с помощью SmI₂, что приводит к образованию свободного амина практически без потери оптической чистоты. Алкинильная группа в 2 может быть количественно восстановлена с образованием насыщенного N-тозиламина 3, из которого может быть получен насыщенный Хиральный амин 4.

Источники: [1] Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6661; [2] Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 5758; [3] Macromol. Rapid Commun. 2008, 29, 1167; [4] Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 5827; [5] Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 5593

метки статьи: #медицинская химия, #органическая химия, #органический синтез, #элементоорганическая химия